一个明确的卒中患者，头颅 MRI 示位于皮层的散在梗死灶，既往明确的房颤病史，MRA 未见明显责任血管狭窄，SWI 示多个皮层微出血。对于这样的患者，是否可以启动抗凝治疗？抗凝药物应如何选择？这些问题在临床上经常遇到，也经常会面临纠结，为此，笔者翻阅了相关文献资料并与大家分享。
一、关于脑微出血
脑微出血（cerebral microbleeds CMBs）在老年人群中比较常见，人群发病率约 21%，＞80 岁人群中 CMBs 阳性可占 40%，脑出血患者中，CMBs 发病率约 19～83%，缺血性卒中患者发病率 ≤ 35%[1]。
CMBs 与多种脑血管病相关，但最为常见的还是脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy CAA）及高血压性血管病。位于基底节或脑干的 CMBs 多数由高血压性血管病变引起，而位于脑叶皮层或皮层下的 CMBs 则更多与 CAA 有关 [2,3]。
图 1 示脑微出血的分布（左），脑小血管病变在颅脑内的分布（右）
二、脑微出血与房颤
1. 房颤患者中 CMBs 发病率及 CMBs 患者中房颤发病率目前尚不明了。
一项回顾性研究结果显示，785 例卒中或 TIA 患者中，186 例存在至少一处微出血。与其他类型卒中/TIA 相比，房颤患者 CMBs 发病率更高（30.5% vs. 22.4%），既往口服抗凝药的患者 CMBs 合并率更高（36.7% vs. 22.8%），校正年龄因素后，大量 CMBs（n＞10）在抗凝患者中更为常见 [4]。一项来自亚洲人群的研究显示，在 550 例卒中合并非瓣膜性房颤患者中，173（31.5%）例患者核磁可见 CMBs [5]。
2. 脑叶 CMBs 与房颤相关性更大。
在一项回顾性研究中，504 例非瓣膜性房颤所致卒中患者中，脑叶 CMBs 较深部 CMBs 更为常见，这项研究的结果显示，CMBs 是否存在及其负荷均与非瓣膜性房颤所致卒中患者的死亡风险相关，脑叶 CMBs 会增加由脑出血导致的死亡风险 [6]。
三、脑微出血与脑出血
在非瓣膜性房颤所致卒中患者中，CMBs 是 ICH 的危险因素，有研究显示，≥ 2 个 CMBs 患者 ICH 风险升高 1.8 倍，≥ 5 个 CMBs 患者 ICH 风险升高 2.8 倍，≥ 10 个 CMBs 患者 ICH 风险升高 5.5 倍 [7]。总体来说，CMBs 数目越多，ICH 风险似乎越高。
在对 63 例脑叶多发 CMBs 患者的随访研究中，发现 ICH 发病率约为 5/100 人年 [8]。显示脑叶 CMBs 患者 ICH 风险较高，所以脑叶 CMBs 似乎应该引起更多重视。
四、脑微出血患者的抗凝治疗
目前关于 CMBs 患者抗凝治疗出血风险的研究主要来源于回顾性研究或者 Meta 分析。研究的抗凝药物主要为华法林。
一项单中心的小样本研究显示，63 例 CMBs 患者中，华法林用药史及高龄为 ICH 风险增加的危险因素 [8]。另一项病例对照研究，对比 24 例应用华法林治疗后发生脑出血患者与 48 例非脑出血患者，合并 CMBs 可使华法林相关性脑出血风险升高 8 倍 [9]。虽然从机制上以及从目前的研究结果看，CMBs 都可能增加非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的出血风险，特别是脑叶 CMBs 患者，但是以上证据级别均较低，仅可做参考，尚不能作为建议。
目前能清楚阐述房颤合并 CMBs 的患者抗凝治疗的获益与风险的研究尚在进行中。包括 CROMIS 2 研究，HERO 研究及 CMB-NOW 研究。
CROMIS 2 研究
该研究始于 2010 年 10 月，计划于 2017 年 9 月结束。观察性前瞻性研究，病例来自英国 79 家中心，计划入组 1425 例非瓣膜性房颤所致卒中，且既往无抗凝药物治疗史的患者，给予抗凝治疗，基线获取患者的影像学资料，记录 CMBs 负荷，随访 2 年，观察自发性脑出血、卒中/TIA 风险与 CMBs 负荷的相关性。
HERO 研究
该研究始于 2012 年 4 月，计划于 2017 年 9 月结束。计划入组 1000 例卒中患者，给予口服抗凝药作为卒中二级预防，治疗前行头颅 MRI 评价脑白质疏松及 CMBs 负荷，随访 2 年，观察抗凝相关脑出血与脑白质疏松及 CMBs 负荷的相关性。
CMB-NOW 研究
该研究始于 2015 年 3 月，计划于 2017 年 9 月结束。计划入组 200 例非瓣膜性房颤所致卒中患者，分为华法林组及新型口服抗凝药组，治疗前评价患者的 CMBs 负荷，用药 1 年后再次评价患者的 CMBs 负荷，观察两组 CMBs 变化情况，预计相较于华法林组，新型口服抗凝药可能防止 CMBs 增加。
以上 3 项前瞻研究均到结题时期了，感兴趣的小伙伴可以追踪一下研究结果，相信这才是对非瓣膜性房颤合并 CMBs 的卒中患者抗凝治疗的最优指导。
五、关于临床决策
其实说来说去，感觉大家的心态还是想抗凝，但又担心风险，而目前的文献也并没有给我们一个明确的指导。笔者认为，最起码到现在为止，这不应该是一个一刀切的问题，抗凝治疗除了获益，对出血风险的评估也是非常重要的。从上述文献中，我们可以发现，CMBs 的部位及负荷可能是影响出血风险的一个重要因素，位于脑叶的 CMBs 以及数目较多均是出血风险的加分项。以下是文献中给出的临床决策图，可供诸位参考 [10]。
参考文献
1.Selim M, Diener HC. Atrial fibrillation and microbleeds[J]. Stroke. 2017;48:2660-2664
2.Charidimou A, Shakeshaft C, Werring DJ. Cerebral microbleeds on magnetic resonance imaging and anticoagulant-associated intracerebral hemorrhage risk[J]. Frontiers in neurology. 2012;3:133
3.Diener HC, Selim MH, Molina CA, et al. Embolic stroke, atrial fibrillation, and microbleeds: Is there a role for anticoagulation?[J]. Stroke. 2016;47:904-907
4.Horstmann S, Mohlenbruch M, Wegele C, et al. Prevalence of atrial fibrillation and association of previous antithrombotic treatment in patients with cerebral microbleeds[J]. European journal of neurology. 2015;22:1355-1362
5.Song TJ, Kim J, Lee HS, et al. The frequency of cerebral microbleeds increases with chads(2) scores in stroke patients with non-valvular atrial fibrillation[J]. European journal of neurology. 2013;20:502-508
6.Song TJ, Kim J, Song D, et al. Association of cerebral microbleeds with mortality in stroke patients having atrial fibrillation[J]. Neurology. 2014;83:1308-1315
7.Karayiannis C, Soufan C, Chandra RV, et al. Prevalence of brain mri markers of hemorrhagic risk in patients with stroke and atrial fibrillation[J]. Frontiers in neurology. 2016;7:151
8.van Etten ES, Auriel E, Haley KE, et al. Incidence of symptomatic hemorrhage in patients with lobar microbleeds[J]. Stroke. 2014;45:2280-2285
9.Lee SH, Ryu WS, Roh JK. Cerebral microbleeds are a risk factor for warfarin-related intracerebral hemorrhage[J]. Neurology. 2009;72:171-176
10.Fisher M. Mri screening for chronic anticoagulation in atrial fibrillation[J]. Frontiers in neurology. 2013;4:137
