心源性栓塞+房颤+微出血,抗凝药物还能用吗?

2017-10-31 22:13 来源:丁香园 作者:假正经的猫
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一个明确的卒中患者,头颅 MRI 示位于皮层的散在梗死灶,既往明确的房颤病史,MRA 未见明显责任血管狭窄,SWI 示多个皮层微出血。对于这样的患者,是否可以启动抗凝治疗?抗凝药物应如何选择?这些问题在临床上经常遇到,也经常会面临纠结,为此,笔者翻阅了相关文献资料并与大家分享。

一、关于脑微出血

脑微出血(cerebral microbleeds CMBs)在老年人群中比较常见,人群发病率约 21%,>80 岁人群中 CMBs 阳性可占 40%,脑出血患者中,CMBs 发病率约 19~83%,缺血性卒中患者发病率 ≤ 35%[1]

CMBs 与多种脑血管病相关,但最为常见的还是脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy CAA)及高血压性血管病。位于基底节或脑干的 CMBs 多数由高血压性血管病变引起,而位于脑叶皮层或皮层下的 CMBs 则更多与 CAA 有关 [2,3]

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图 1 示脑微出血的分布(左),脑小血管病变在颅脑内的分布(右)

二、脑微出血与房颤

1. 房颤患者中 CMBs 发病率及 CMBs 患者中房颤发病率目前尚不明了。

一项回顾性研究结果显示,785 例卒中或 TIA 患者中,186 例存在至少一处微出血。与其他类型卒中/TIA 相比,房颤患者 CMBs 发病率更高(30.5% vs. 22.4%),既往口服抗凝药的患者 CMBs 合并率更高(36.7% vs. 22.8%),校正年龄因素后,大量 CMBs(n>10)在抗凝患者中更为常见 [4]。一项来自亚洲人群的研究显示,在 550 例卒中合并非瓣膜性房颤患者中,173(31.5%)例患者核磁可见 CMBs [5]

2. 脑叶 CMBs 与房颤相关性更大。

在一项回顾性研究中,504 例非瓣膜性房颤所致卒中患者中,脑叶 CMBs 较深部 CMBs 更为常见,这项研究的结果显示,CMBs 是否存在及其负荷均与非瓣膜性房颤所致卒中患者的死亡风险相关,脑叶 CMBs 会增加由脑出血导致的死亡风险 [6]

三、脑微出血与脑出血

在非瓣膜性房颤所致卒中患者中,CMBs 是 ICH 的危险因素,有研究显示,≥ 2 个 CMBs 患者 ICH 风险升高 1.8 倍,≥ 5 个 CMBs 患者 ICH 风险升高 2.8 倍,≥ 10 个 CMBs 患者 ICH 风险升高 5.5 倍 [7]。总体来说,CMBs 数目越多,ICH 风险似乎越高。

在对 63 例脑叶多发 CMBs 患者的随访研究中,发现 ICH 发病率约为 5/100 人年 [8]。显示脑叶 CMBs 患者 ICH 风险较高,所以脑叶 CMBs 似乎应该引起更多重视。

四、脑微出血患者的抗凝治疗

目前关于 CMBs 患者抗凝治疗出血风险的研究主要来源于回顾性研究或者 Meta 分析。研究的抗凝药物主要为华法林。

一项单中心的小样本研究显示,63 例 CMBs 患者中,华法林用药史及高龄为 ICH 风险增加的危险因素 [8]。另一项病例对照研究,对比 24 例应用华法林治疗后发生脑出血患者与 48 例非脑出血患者,合并 CMBs 可使华法林相关性脑出血风险升高 8 倍 [9]。虽然从机制上以及从目前的研究结果看,CMBs 都可能增加非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的出血风险,特别是脑叶 CMBs 患者,但是以上证据级别均较低,仅可做参考,尚不能作为建议。

目前能清楚阐述房颤合并 CMBs 的患者抗凝治疗的获益与风险的研究尚在进行中。包括 CROMIS 2 研究,HERO 研究及 CMB-NOW 研究。

CROMIS 2 研究

该研究始于 2010 年 10 月,计划于 2017 年 9 月结束。观察性前瞻性研究,病例来自英国 79 家中心,计划入组 1425 例非瓣膜性房颤所致卒中,且既往无抗凝药物治疗史的患者,给予抗凝治疗,基线获取患者的影像学资料,记录 CMBs 负荷,随访 2 年,观察自发性脑出血、卒中/TIA 风险与 CMBs 负荷的相关性。

HERO 研究

该研究始于 2012 年 4 月,计划于 2017 年 9 月结束。计划入组 1000 例卒中患者,给予口服抗凝药作为卒中二级预防,治疗前行头颅 MRI 评价脑白质疏松及 CMBs 负荷,随访 2 年,观察抗凝相关脑出血与脑白质疏松及 CMBs 负荷的相关性。

CMB-NOW 研究

该研究始于 2015 年 3 月,计划于 2017 年 9 月结束。计划入组 200 例非瓣膜性房颤所致卒中患者,分为华法林组及新型口服抗凝药组,治疗前评价患者的 CMBs 负荷,用药 1 年后再次评价患者的 CMBs 负荷,观察两组 CMBs 变化情况,预计相较于华法林组,新型口服抗凝药可能防止 CMBs 增加。

以上 3 项前瞻研究均到结题时期了,感兴趣的小伙伴可以追踪一下研究结果,相信这才是对非瓣膜性房颤合并 CMBs 的卒中患者抗凝治疗的最优指导。

五、关于临床决策

其实说来说去,感觉大家的心态还是想抗凝,但又担心风险,而目前的文献也并没有给我们一个明确的指导。笔者认为,最起码到现在为止,这不应该是一个一刀切的问题,抗凝治疗除了获益,对出血风险的评估也是非常重要的。从上述文献中,我们可以发现,CMBs 的部位及负荷可能是影响出血风险的一个重要因素,位于脑叶的 CMBs 以及数目较多均是出血风险的加分项。以下是文献中给出的临床决策图,可供诸位参考 [10]

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参考文献

1.Selim M, Diener HC. Atrial fibrillation and microbleeds[J]. Stroke. 2017;48:2660-2664

2.Charidimou A, Shakeshaft C, Werring DJ. Cerebral microbleeds on magnetic resonance imaging and anticoagulant-associated intracerebral hemorrhage risk[J]. Frontiers in neurology. 2012;3:133

3.Diener HC, Selim MH, Molina CA, et al. Embolic stroke, atrial fibrillation, and microbleeds: Is there a role for anticoagulation?[J]. Stroke. 2016;47:904-907

4.Horstmann S, Mohlenbruch M, Wegele C, et al. Prevalence of atrial fibrillation and association of previous antithrombotic treatment in patients with cerebral microbleeds[J]. European journal of neurology. 2015;22:1355-1362

5.Song TJ, Kim J, Lee HS, et al. The frequency of cerebral microbleeds increases with chads(2) scores in stroke patients with non-valvular atrial fibrillation[J]. European journal of neurology. 2013;20:502-508

6.Song TJ, Kim J, Song D, et al. Association of cerebral microbleeds with mortality in stroke patients having atrial fibrillation[J]. Neurology. 2014;83:1308-1315

7.Karayiannis C, Soufan C, Chandra RV, et al. Prevalence of brain mri markers of hemorrhagic risk in patients with stroke and atrial fibrillation[J]. Frontiers in neurology. 2016;7:151

8.van Etten ES, Auriel E, Haley KE, et al. Incidence of symptomatic hemorrhage in patients with lobar microbleeds[J]. Stroke. 2014;45:2280-2285

9.Lee SH, Ryu WS, Roh JK. Cerebral microbleeds are a risk factor for warfarin-related intracerebral hemorrhage[J]. Neurology. 2009;72:171-176

10.Fisher M. Mri screening for chronic anticoagulation in atrial fibrillation[J]. Frontiers in neurology. 2013;4:137

编辑: 陈珂楠

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