在目前的指南中，对于可明确发病时间在 4.5 小时以内的急性卒中患者可采用静脉溶栓治疗。而对于发病时间不明确的患者，比如醒后卒中（wake-up stroke）患者没有明确的推荐。
来自德国的学者 Gerloff 教授等进行了一项名为 WAKE-UP 的研究，旨在明确对于发病时间未知的卒中患者，MRI 显示有脑梗死的情况下，采用静脉阿替普酶溶栓治疗是否能有获益。该研究结果发表在近期的新英格兰医学杂志上。
WAKE-UP 研究
该研究是一项多中心临床研究，将发病时间未知的卒中患者随机分配接受静脉阿替普酶溶栓治疗或安慰剂治疗。所有的患者在 MRI-DWI 像均显示存在缺血性病灶，但在 MRI-Flair 像上没有实质高信号，这提示患者卒中发生的时间大约是在 4.5 小时以内。研究排除了计划进行取栓治疗的患者。该研究的主要终点是患者 90 天时的良好预后，定义为 mRS 评分为 0-1 分。次要终点为与安慰剂相比，阿替普酶溶栓治疗降低 mRS 评分的可能性。
该研究计划纳入 800 例患者，但在入组 503 例患者时由于研究基金的问题而提前终止。在这些已入组患者中，254 例患者接受了阿替普酶溶栓治疗，249 例患者接受安慰剂治疗。入院时的中位 NIHSS 评分均为 6 分（4-9），rt-PA 组的中位 DWI 损伤体积为 2 ml，安慰剂组的中位 DWI 损伤体积为 2.5 ml，接近 90% 的不明时间卒中为醒后卒中。发现症状至治疗之间均为 3 h 左右。
在阿替普酶溶栓治疗组中，有 131 例患者（53.3%）获得了 90 天时的良好预后，而在安慰剂组仅有 102 例患者（41.8%）；两组相比较正比值比为 1.61，差异具有显著统计学意义（见下图）。在阿替普酶组，患者 90 天时中位 mRS 评分为 1，而安慰剂组为 2，两组相比具有显著统计学差异。
在阿替普酶组患者中有 10 例患者（4.1%）死亡，安慰剂组中有 3 例患者（1.2%），两组相比无统计学差异。两组患者症状性脑出血的发生率分别为 2.0% 和 0.4%，也无显著统计学差异。
该研究结论认为，对于发病时间未知的卒中患者，通过 DWI 和 Flair 像显示缺血区域不匹配时，进行静脉溶栓治疗可以获得更好的功能预后，且并不增加死亡和症状性脑出血的并发症风险。
有关醒后卒中
醒后卒中发病时间
在所有卒中患者中，大约 10%-20% 的患者其卒中首发症状是在醒后发现的，但目前大部分醒后卒中患者没有接受溶栓治疗。既往研究表明，醒后卒中患者与发病时间明确的患者病情无显著差异；但也有研究显示，醒后卒中患者病情更严重，且预后更差。
在某些情况下，醒后卒中患者可采用溶栓治疗。比如，如果有明确证据表明患者是在睡醒前短时间内发病的话，就可以行再灌注治疗。另一个可采用的办法就是假定患者睡眠期间的中位时间为发病时间，但这种方法的实用性尚不可知。
头颅影像学检查可辅助明确醒后卒中患者的发病时间。
研究显示，如果患者梗死组织核心区域少于 1/3 大脑中动脉支配区范围（采用脑血流量 CBV 来评估），并且 CBV 成像与平均转运时间成像的容积相差超过 20%，则表明患者可行溶栓治疗。
此外，也可利用 DWI 和 FLAIR 成像之间的差异来大概推算。如果 DWI 成像出现病灶，而 FLAIR 成像显示无病灶，则代表梗死发生在 4.5-6 小时以内。而WAKE-UP 研究正采用了这一种方法来进行患者的选择。
醒后卒中是否可溶栓
既往也曾有一些研究探索过醒后卒中溶栓的可行性，但证据很有限；这些研究的结果表明，溶栓后症状性出血的发生率在 0-33% 之间，患者良好预后的比例为 10%-50%。
一项纳入 80 例醒后卒中患者的研究表明，采用溶栓治疗的 46 例患者，其预后与发病时间在 3 小时内行溶栓治疗的患者无显著差异。另一项研究比较了 68 例醒后卒中溶栓患者与 336 例在 4.5 小时内溶栓卒中患者的预后，结果发现两组患者出血并发症风险类似。
这些小规模研究的结果如今得到了 WAKE-UP 研究结果的证实。
然而，既往也曾有过不同的研究声音出现。Bai 等进行的一项研究纳入了 70 例醒后卒中患者，研究结果表明，29 例进行再灌注治疗的患者与 41 例采用抗血小板药物治疗的患者预后无显著差异。
另一项纳入 19 例醒后卒中溶栓治疗患者的研究表明，仅有 2 例患者预后良好，7 例患者死亡。AbESTT-II 研究结果显示醒后卒中患者进行溶栓治疗由于出血并发症发生率太高而提前终止。这些研究未能获得良好结果的原因与患者选择的标准有很大的相关性。
不论如何，WAKE-UP 研究为我们带来了新的研究证据和患者选择方法，在影像学可行的条件下，尝试溶栓也未尝不可。
