过去20多年内，阿尔茨海默病（AD）修饰治疗（也称为延缓疾病进展治疗）的临床研究结果均以失败而告终，这表明应该在疾病的更早期进行干预——甚至在症状出现之前就进行靶向干预。研究也已发现在痴呆甚至是轻度认知功能障碍诊断之前的10-20年脑内就已出现显著改变，如β淀粉样蛋白沉积。
AD的研究者们推测当出现记忆功能以及其他认知功能障碍时，脑内已经发生了不可逆性的严重损害。因此，研究者们将治疗研究设计的重点转向认知功能正常但伴有AD发生高风险的正常人群，旨在预防及延缓他们出现认知功能损害。大部分研究者均认为，早发型AD以及晚发型散发性AD患者临床特点显著不同，应在两组不同的患者中分别进行研究。
一些被称为“二级预防”性研究或临床前/症状前治疗研究正在进行中或刚刚开始。2012年启动了3项重要的预防性研究，即症状前阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗（A4）研究，显性遗传性阿尔茨海默病网络（DIAN）研究，以及阿尔茨海默病防治计划（API）。
这三项研究也构成了一个称为阿尔茨海默病防治联盟的组织，使得研究者们在计划和实施临床前治疗研究时，能够与监管组织，医药公司等各方进行很好的沟通和对话。
API研究领导者之一美国亚利桑那州凤凰城Banner阿尔茨海默病研究所Eric Reiman博士指出，“即使轻微的临床前治疗效果也能够产生重大的公共卫生方面的意义。在65岁之后每增加5岁AD的、发生风险增加一倍，假如我们能够在5年内延缓AD的发生，我们就能够将发病风险减少一半。但我们的目标是比这做的更好。”
这些临床前研究中有一些是为探索实验性抗淀粉样蛋白治疗针对疾病发生前高危人群的疗效。这些研究采用的药物针对淀粉样蛋白不同的毒性形式，许多研究者认为这种方法将进一步验证淀粉样蛋白假说在AD中的作用。
API研究另一主要领导者，也是Banner阿尔茨海默病研究所的Pierre Tariot博士介绍说，这些研究另一个目的是明确脑部影像学和脑脊液生物标志物是否与疾病临床预后相关。
最近，另一种新型生物标志物——tau蛋白PET成像——也将会被纳入一些研究中，这使得研究者能够了解和追踪AD的另一种主要特征性蛋白tau蛋白的脑内分布情况。Tariot博士说，假如这些生物标志物证实可用于预测临床获益，那么在未来的研究中或可用其来代替研究的终点。
早发型AD靶向治疗
1）API研究
去年第一项研究，API研究开始启动，计划进行5年，Reiman博士及其同事与安提奥基亚大学Francisco Lopera博士带领的哥伦比亚研究团队进行合作。在此之前Lopera博士的研究团队对居住于Abrurrá山谷的一个大型的家系进行了研究。在约5000名的人群中，大约有1500人携带早老素1（PSEN1）基因常染色体显性突变，这是已知的早发型AD患者携带的3种基因之一。
API研究者已经对该家系中超过3400名成员进行了详细的认知功能评估，包括800多例基因突变的携带者，这些携带者通常在50岁之前就可能发生痴呆。API研究将纳入该家系中300名年龄≥30岁认知功能正常的受试者，检测抗淀粉样蛋白单克隆抗体Crenezumab的治疗效果。
其中200例基因突变携带者将被随机分配接受Crenezumab或安慰剂治疗，每2周注射一次，共260周；而其他100例非携带者也会接受安慰剂治疗；在该研究中，大部分突变基因携带者对其携带情况并不知情。
2）DIAN-TU研究
另一项AD预防性研究——DIAN Trails Unit ( DIAN-TU ) 于2012年12月开始启动，也是针对早发型AD高危人群的症状前治疗。这是一项为期4年的多中心国际化研究，入选的受试者均对其3种突变基因的携带情况均不知情，这3种突变基因包括PSEN1，早老素2基因（PSEN2）以及淀粉样前体蛋白（APP）基因。
DIAN-TU研究的领导者美国密苏里州华盛顿大学医学院Randall Bateman博士指出，另一项已完成的DIAN观察性研究为DIAN-TU研究的设计原理以及正当性提供了支持。该项观察性研究使得研究者能够近距离接触这些家系的受试者，并使得他们能够开展下一步干预性的研究。
DIAN-TU研究将检测2种抗淀粉样蛋白治疗药物Gantenerumab 以及Solanezumab的疗效，它们是针对β淀粉样蛋白不同形式的单克隆抗体。由于常染色体显性基因突变携带者数量有限，因此该研究只有一组对照者，是两个药物治疗组所共用的。
在该项研究的第一个阶段——生物标志物期——研究者们将会监测影像学以及脑脊液生物标志物相对于药物的反应，以评估哪种药物最有希望进入第二阶段——即随访期，进一步检测药物对认知功能的改善作用。该研究采用了一种适应性的设计，即其他的药物也能够进入该研究的生物标志物期进行评估。
晚发型AD的防治
3）A4研究
第三项预防性研究A4研究是针对于另一组更常见的人群——即具有AD高危风险的老年人群，他们并不携带有常染色体显性突变基因，但其脑部影像学显示有淀粉样蛋白沉积的证据。这项为期3年的临床研究已经在今年早些时候在世界各地的研究中心开始进行受试者入组。
研究将招募1000例老年受试者，随机分配至治疗组和安慰剂组，检测淀粉样蛋白修饰性单克隆抗体Solanezumab是否可以延缓受试者认知功能的下降，采用多种神经心理学测试对认知功能进行复合评估。
A4研究的主要研究者之一美国马塞诸塞州哈佛大学医学院Reisa Sperling博士解释说，“我们将对大约5000名年龄在65-85岁之间的健康成人进行筛选，因为我们知道大约有1/3的健康老年人存在脑内淀粉样斑块沉积，足以通过淀粉样蛋白PET成像进行检测和评估。”
由于非洲裔和拉丁裔美国人中AD发生风险略高，因此A4研究要求每入组5例受试者，有1例必须来自这两个种族人群。研究中的受试者将会获知其淀粉样蛋白沉积的情况。Sperling博士指出，“我们认为这些信息对于认知功能正常的健康成人决定是否参加该试验十分重要。”
4）LEARN研究
另一项名为淀粉样蛋白沉积风险和神经退行性疾病纵向评估（LEARN）的自然观察性研究，纳入的受试者不被允许获知他们有关淀粉样蛋白沉积升高的信息，这项研究入组患者将作为A4研究中治疗组的平行对照。LEARN队列研究中的受试者每隔6个月将接受同样的认知功能和临床评估，在研究结束时进行影像学和生物标志物检查。
Sperling博士说，“我们知道部分LEARN研究的受试者将在研究期间出现淀粉样蛋白成像阳性”。这些受试者将与A4研究中安慰剂组进行比较，以了解更多有关认知功能减退的相关因素，包括淀粉样蛋白相关的及非相关性的。
5）API-APOE4治疗研究
Reiman博士及其同事们打算在2015年下半年启动另一项研究，称为API-APOE4治疗研究。Reiman博士已对含有APOE4基因0份，1份和2份拷贝数的人群进行了近20年的纵向研究，其研究结果可作为这项新研究的设计基础。含有APOE4等位基因2份拷贝数的老年人——大约占总体人数2%-3%——其晚年发生AD的风险很高。
研究者将招募年龄为60-75岁认知功能正常的受试者，这些人含有APOE4等位基因2份拷贝数。该研究入组的受试者将多于哥伦比亚研究，但研究者目前仍没有确定将使用哪种治疗药物。该研究将探索获知自身携带的APOE基因型对受试者的影响。既往一项研究显示获知APOE4基因型情况的患者耐受性高于预期，但受试者较年轻，并且没有进行纵向的随访研究。
6）TOMMORROW研究
还有一项今年启动正在进行中的研究名为TOMMORROW研究，这是一项临床3期AD预防性研究，计划在全球50多家中心入组6000例65-80岁认知功能正常的受试者。研究者也将评估APOE4基因和另一种称为TOMM40（线粒体外膜转位酶同工酶40）基因的情况，以预测轻度认知功能障碍患者在5年内转化为AD的风险，并评估使用一种目前已获批的糖尿病药物比格列酮小剂量治疗延缓轻度认知功能障碍的疗效。
该研究的研究者之一美国内达华州克利夫兰诊所脑健康研究中心Jeffrey Cummings博士指出，比格列酮除了是胰岛素增敏剂之外，对线粒体功能也具有显著改善作用，而线粒体功能障碍恰恰是AD另一个重要的发病机制。他说，“这是首个尝试观察线粒体活性对AD治疗作用的临床研究。
结语
美国明尼苏达州梅奥诊所Ronald Petersen博士评论称，尽管阿尔茨海默病导致的健康危机迫在眉睫，但这些预防性研究在疾病防治进展方面起到了至关重要的作用。他并没有参与以上的任何一项研究，但他强调说，这也并不意味着我们放弃了症状期AD患者的治疗，目前仍然有许多研究是致力于AD患者治疗药物的开发。
