首个PET配体特异结合脑内病理性蛋白的报道距今已有十年。该示踪剂，11C-Pittsburgh compound B（PIB），可以与Alzheimer’s disease（AD）斑块的主要成分—纤维化聚集的amyloid-β结合，而后者是AD病理发生的始动事件。在此报道之后，已有数个被正电子发射核素18F标记的示踪剂被商业化制造和临床应用。
尽管临床应用中尚存在问题，这些示踪剂已由美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药物管理局（European Medicines Agency）审核批准。Okamura 及同事最近在Brain上首先报道了PET Tau蛋白新示踪剂18F-THK5105在人群中的研究，揭示该示踪剂的保留与AD的痴呆、脑萎缩程度相关。
由于研发、测试和证明一个新PET影像试剂的难度较大，10年前关于“人脑影像新时代”的断言过于乐观了，但现在这个新时代已经到来。最新研发的PET示踪剂可以与微管相关蛋白Tau结合， Tau沉积形成了AD神经纤维缠结。Tau蛋白病理性疾病还包括额颞叶退行性变和慢性创伤性脑病。
Tau较难作为PET影像的靶蛋白原因有三：（1）Tau蛋白位于细胞内，这就要求示踪剂必须能穿越血脑屏障和细胞膜；（2）Tau在脑内的蛋白含量低于amyloid-β；（3）Tau蛋白有多个同型异构体，与微管结合的结构域重复三次（3R）还是四次（4R）代表着选择性剪切的形式。第一个被报道的PET tau影像的试剂为18F-FDDNP，已被证明其并非与Tau特异性结合，并且摄取相对较慢。
在过去数年，三个研究团队正在探究不同分子结构的、能够结合Tau的PET示踪剂。11C-PBB3就是其中之一，体外实验显示它不仅与AD脑组织中神经纤维缠结、神经毡细丝和轴索斑块形式的Tau结合，还可与Pick’s disease（3R-Tau病理）、进行性核上性麻痹和皮质基底节退行性变（4R-Tau病理）患者组织中的Tau结合。
PET研究显示，认知功能正常老年人海马可以摄取11C-PBB3，AD患者皮质与11C-PBB3有广泛的结合，这验证了Braak.H和 Braak.E对病理状态的假设。此外，18F标记的 T807 和 T808也是研究的示踪剂系列之一，这些成分显示可与AD脑组织中的Tau而非amyloid-β结合；体内实验证明该系列在人脑中的穿透性较佳，PET扫描中保留的模式也与Braak.H和 Braak.E的假设相符。
第三组Tau示踪剂是Tohoku University研发的18F标记“THK”系列。该系列中最早的18F-THK523，由Fodero-Tavoletti 等人2011年报道，尽管组织学实验中其对Tau蛋白的特异性选择优于amyloid-β，但后继的人体PET实验显示出由皮质结合低于白质结合，引起信号检测困难。
近期，Okamura及同事报道了18F-THK5105相关的首个人体PET研究，分别用18F-THK5105 和11C-PIB对8名AD患者和8名老年对照者进行了研究。18F-THK5105扫描2小时的数据显示，AD患者和对照组大脑皮质对示踪剂活动的清除相似，但AD患者的颞叶有示踪剂的保留；示踪剂注射90min后，AD患者下颞叶的皮质/小脑比率为1.32（新皮质区的保留最高），而对照组仅为1.09。
尽管其它皮质区域AD患者的示踪剂保留高于对照组，但桥脑无论在AD患者还是对照组中都是脑部信号最高的区域；一些皮质下区域，包括壳核和白质，显示出较高的示踪剂保留，但AD患者和对照组之间并无差异；在对照组中，内侧颞叶区的示踪剂保留高于新皮质区，提示内侧颞叶出现神经纤维缠结，这常见于衰老情况下。
11C-PIB的摄取模式则显著不同，楔前叶和前额叶皮质的摄取最高；两种示踪剂的摄取无统计相关性。此外，18F-THK5105的保留与认知、磁共振容积测量之间的相关性，在11C-PIB中并无发现。
以上数据支持18F-THK5105在AD研究中的应用。Okamura等人认为，尽管样本量较小，但18F-THK5105在下颞叶皮质中的保留在AD患者和对照者中并不重叠，提示Tau蛋白影像具有诊断价值。另有THK523不能与皮质基底节退行性变、进行性核上性麻痹和Pick’s disease等Tau病理中Tau沉积结合的报道，这对寻找疾病特异性生物标记物（AD）来说是好消息，但不利于寻找额颞叶退行性变综合症影像的生物标记物。
脑内18F-THK5105与临床对严重程度、磁共振对萎缩的测量相平行，尽管这只是初步发现，但与尸检研究中神经纤维缠结的病理与AD患者疾病严重程度最为相关的观察相一致，提示Tau蛋白影像可以用于检测治疗反应。最近对PET amyloid影像用于检测治疗效力的研究并不理想，PET amyloid影像不能显示出与痴呆严重程度抑或预测临床治疗反应有着极强的相关。
由于Tau病理与症状相关，Tau蛋白影像可能作为临床疗效的潜在指示、Tau靶向治疗（额颞叶退行性病变的重要目标）的生物标记物。此外，在临床试验的应用中，Tau蛋白影像最利于理解AD的病理进展以及AD与衰老的鉴别。现今的AD模型在许多方面存在问题，其中之一就是难以将神经退行性病变与amyloid-β沉积区别。
尽管早期AD的生物标记模型认为amyloid-β是始动事件，但神经退行性病变中缺乏amyloid-β，表明AD可能独立于amyloid-β，以早期tau病理为特征的病理框架。老年对照组中Tau蛋白影像示踪剂在内侧颞叶保留，提示内侧颞叶的Tau 和新皮质的amyloid-β可能并无紧密关系，且这些蛋白与脑萎缩、低代谢和认知之间有着相关性。
我们现在至少有了三种不同的人Tau蛋白影像示踪剂。神经退行性疾病的PET影像正在快速发展，毫无疑问，新的Tau蛋白和α-synuclein等其它蛋白的影像试剂也在其中。实际上，Okamura等人认为另一种Tau示踪剂18F-THK5117的药动力学和结合特性更佳。目前尚未有THK系列的示踪剂18F-T807 与11C-PBB3比较的数据，除非研发18F标记PBB3，否则11C 标记的PBB3则难以在医疗机构中广泛应用（11C的半衰期太短）。
何种示踪剂最佳，则取决于应用目的以及未来的进一步研发。没有完美的PET影像试剂，这些Tau蛋白示踪剂的特异性（能与特殊形式的Tau结合吗？能以非Tau蛋白为靶点吗？）、敏感性（与非特异性背景结合相比，能检测到多少的Tau信号？）、药动力学（是否具有脑内高渗透性、及早稳定性产生出高质量的图像？）及其它因素都可能各有不同。
Tau蛋白示踪剂对理解AD、研发治疗手段极为重要，当我们更加了解这些示踪剂的特性后，对非AD的Tau病理和慢性创伤性脑病的研究才会更加深入。随着科研的快速进步，最终我们将拥有更多的技术和信息，研制出最有效的治疗方法。
