过去十年，采用PET 11C–Pittsburgh compound B或 florbetapir示踪剂显影脑内β淀粉样变性的研究层出不穷。2014年第82卷20期的 Neurology杂志也刊登了两篇相关报道。本述评旨在描述阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）病理生理的概念性模型，令读者了解此方面研究的最新观点。
2014年的AD模型与十年前AD-淀粉样蛋白模型（认为β-淀粉样蛋白是主要致病分子）截然不同。
十年前，显性遗传AD相关的三个基因，以同种形式与β-淀粉样蛋白相联，让人们深信淀粉样变性是该病的主要原因。这种神经病理的早期模型源自当时静态看问题的观点，如果选择性的看待证据，这个早期模型也有其合理性。早期AD-淀粉样蛋白模型促使了数个大规模、三期抗淀粉样蛋白的临床研究，但遗憾的是无一有效。
淀粉样蛋白影像的发展和迟发型AD并非由某一决定性基因引起的事实，打碎了这个早期AD-淀粉样蛋白模型。淀粉样蛋白影像研究发现，β-淀粉样变性并非是AD的主要原因；这种影像研究令我们能实时观察AD的病理生理，确凿的证实了认知正常和认知损害的受试者，脑内均可显示出高度的β-淀粉样变性。
我们不再从神经病理学证据中找寻时间上的联系，取而代之的是，开始观察AD认知损害之前及开始之后，病理事件出现的顺序。令“β-淀粉样变性是迟发型AD主要病理” 拥趸者失望的是，淀粉样蛋白影像显示β-淀粉样变性是始动事件，但并非是唯一的始动事件，神经退行性改变亦为始动事件。
AD新模型有四个主要原则：
原则一：β-淀粉样变性是导致认知损害的必要但非充分条件。年逾70岁、认知功能正常的老年人中，脑内呈现出β-淀粉样变性的人数占很大比率；这一事实与β-淀粉样蛋白具有神经毒性的模型假设不符。Mormino等人的研究显示，β-淀粉样变性并非良性。但另一方面，Ossenkoppele等人报道，在横断面研究中β-淀粉样变性与认知能力无关。这一矛盾可以用β-淀粉样变性和神经退行性变之间动态的相互作用来解释（见原则三）。
原则二：在迟发型AD中，神经退行性变独立于β-淀粉样变性，其发生可能早于后者。人刚迈入中年，Tau病理就早于β-淀粉样变性出现于内侧颞叶。中年期神经退行性变的另一项指标为，18FDG–PET影像显示携带至少一个APOE ε4 等位基因的受试者，其后扣带回和外侧顶叶皮质呈现出低糖代谢状态，该现象的发生亦早于β-淀粉样变性。
Mormino 等人关于携带一个APOE ε4 等位基因和β-淀粉样变性因果关系的研究，为我们提供了一个新的视角。他们的研究表明在认知正常的老年人群中，这两个因素均与轻微的、无症状性认知下降有关，且两个因素可相互作用。
早期的AD-淀粉样蛋白模型认为，APOE ε4在AD病理中的作用完全是因为其与大量的β-淀粉样变性相关；但现有发现提示APOE ε4对AD病理的影响，至少有部分是独立于其促β-淀粉样变性作用之外。尽管我们还不能明确APOE ε4对脑部衰老的作用机制，但其中部分机制与β-淀粉样变性无关。
原则三： APOE ε4 等位基因携带者，在早年即有β-淀粉样变性程度的增高，与神经退行性变的相互作用亦有增加，但两者的关系并不对称：异常水平的β-淀粉样变性加速了神经退行性变，但后者并不促进前者水平的增高。痴呆开始后，实际上β-淀粉样蛋白的水平处于一个平台期的状态。
原则四：与β-淀粉样变性相比，神经退行性变和认知功能的关系更为密切。神经退行性改变的程度可以用认知分数定量；神经病理学证据更为清楚的显示，神经元丢失（以脑萎缩为指标）与认知状态最为相关。来自临床观察和实验室动物实验的最新观点认为，神经退行性变一旦达到某一关键水平，则会自我扩大。
Ossenkoppele等人的研究表明，生前神经退行性变的生物学指标如FDG-PET和容量性MRI，均与横断面和纵向研究中的认知功能相关。β-淀粉样变性并非不重要，但它与认知功能以及AD临床表现的关系，基于其对神经退行性变、或在退行性变之前脑部改变的促进。
Mormino和Ossenkoppele等人的临床研究，为现在AD的治疗提供了新视角。一旦AD出现症状，尚不确定降低β-淀粉样蛋白的水平是否能减轻自发的、局部区域可自我扩大的神经退行性变。虽然临床试验失败了，但Ossenkoppele等人的研究显示抗淀粉样蛋白治疗有其合理性。Mormino等人的发现支持在患者无症状期，降低β-淀粉样蛋白的水平，可能会延迟认知损害的出现。
抗淀粉样蛋白治疗现在已变成二级预防性研究。治疗症状性AD需要基于延迟或阻止神经退行性变的策略，而非强调抗淀粉样蛋白。
