近日，Curr Opin Psychiatry杂志上发表了一篇综述性文章，系统探讨了痴呆前驱期神经精神症状研究进展，旨在提高临床对于认知功能恶化的早期识别与诊断。具体内容如下：
尽管，进展性认知功能恶化及日常生活能力减退，是已经明确的痴呆典型临床特征，而神经精神症状也被认为是一项与神经退行性病变过程相关的内在条件。但目前鲜少有人关注痴呆临床前阶段的神经精神症状。
一项以人群为基础的多中心研究显示：在非痴呆认知功能障碍（CINDs）患者中，精神问题的患病率为31%；而认知功能正常个体的患病率为15.1%。未痴呆老年患者中存在的精神病理症状被归类为轻度行为障碍（MBI）。激动、焦虑、冷漠、抑郁、睡眠障碍、社会技能的丧失、饮食改变、冲动、易怒等等，被认为是MBI患者行为持续变化的证据。
痴呆除神经生物学预测因素外，神经精神状况也可能是决定疾病进展的因素。它对弄清阿尔茨海默病性痴呆或其它类型痴呆的前驱阶段症状，至关重要。由于尽早的干预手段可能会越发有效，因此这些认知有助于痴呆的早期诊断，从而获得更好的治疗效果（药物/非药物治疗）。
痴呆前驱期的轻度行为障碍
现行MBI综合症的诊断标准必须包括晚年（60岁后）出现的持续行为改变。即使在缺少认知能力减退的条件下，行为改变的症状仍需持续超过6个月。这些标准明显不包含对痴呆的诊断。然而，它们却增加了痴呆发生的风险，即使在缺少显著认知障碍的情况下。
纵向研究可以用于确认MBI的诊断标准。为准确诊断非痴呆个体中的神经精神症状，临床医生需弄清神经病理症状的发展过程，何种情况下会出现症状以及它们对患者的认知或日常生活能力的影响。
神经精神症状：提高痴呆前驱期诊断的准确性
纵向调查提供了认知功能减退的非痴呆个体发展为痴呆风险的相关证据，如阿尔茨海默病和轻度认知障碍（MCI）的患者。认知过程的广泛评估（执行能力及情景记忆能力），对于临床退化症状发病前的非痴呆个体至关重要。这种手段有助于痴呆高危个体的识别以及合适干预方案的提出。另外，提高痴呆前驱期诊断准确性有利于及早发现有潜在治疗价值的患者。
除轻度认知功能的改变外，MCI患者工具性日常生活活动能力可能下降。这种现象反应MCI过渡为阿尔茨海默病的临床连续病理进程，如遗忘或执行能力障碍，生物标志物的改变（tau蛋白、β淀粉样蛋白紊乱）。基于上述认知，功能减退代表区分痴呆前驱期与MCI的核心点；如今，一项挑战性难题是对工具性活动能力减退之前患者的识别。
在过去10年间，生物标志物提供了日益增多的证据，以支持对AD病理生理进程的认知。尽管如此，行为学指标可能是有助于疾病早期诊断的潜在临床标志物。不同的MCI类型如遗忘、非遗忘以及随后痴呆类型如AD性痴呆、额-颞叶痴呆、路易体痴呆等，至少部分依赖于抑郁、冷漠、焦躁及睡眠障碍等神经精神症状。
一项纵向研究成果发现--更年长的患者联合AD生物标志物，有助于轻度认知障碍以及早期神经精神症状准确诊断，且效果优于单独指标的使用。
目前有许多检测痴呆患者神经精神症状的方案。一般说来，应依据照看者或患者家属提供的患者信息进行评分。一项名为神经精神问卷临床医师等级评定量表（NPI-C）的新方法，有全面与灵活的优点，并且对痴呆患者神经精神症状可以进行一致性评估，即使在早期阶段。
该量表同时包括：知情者对患者症状所做的描述，临床上对患者的直接观察，对患者病历信息的收集以及临床医生整合数据而对患者每个症状进行的解释。临床医生的判断较少受情绪及认知的干扰，相比之下，照看着及知情者可能由于承受的情绪负担，而高估或低估患者的症状。该量表因同时进行全面观察以及临床医生诊断，而代表一种有利于发现痴呆前驱期神经精神症状的方法。
众所周知，阿尔茨海默病的生物标志物包括脑脊液（CSF）中Aβ42的降低、总tau及磷酸化tau蛋白水平的升高，神经成像显示淀粉样蛋白摄取增加，结构性或功能性脑成像显示颞顶叶异常。最近提出的淀粉样蛋白紊乱以及神经元损伤的联合，可以增加AD前驱期的准确诊断。
在过去的10年间，普遍认为结构异常或CSF紊乱（Aβ42的降低以及总tau及磷酸化tau蛋白水平的升高）的MCI患者，发展为AD性痴呆的风险增加。一些课题组提出综合性方法---将神经化学及神经影像学标志物、认知功能减退以及神经精神症状联合，共同用于AD前驱期的诊断。
然而，目前关于神经精神症状对痴呆风险影响的研究很少。这些临床症状，尤其与特异神经生物学因素相关的部分，能否用于痴呆前驱期的诊断，仍需通过探索查明。伴有神经精神症状患者的异常神经化学及神经影像学证据，强化了它们能够代表痴呆前驱期（尤其是AD性痴呆）的假设。
在AD性痴呆发作之前，神经生物学相关因素便已经和患者的抑郁症状相关。因此，在晚发型重度抑郁患者中常可检测到脑结构的异常，尤其在眶额皮层、颞叶皮层相邻的顶叶区以及颞区，如海马、杏仁核、海马旁区域。晚发性抑郁症患者与没有抑郁症状的患者相比，主要有右侧颞叶皮层及顶叶皮质区（感觉运动区）的灰质损伤。
然而，近期一项研究并没有发现抑郁严重程度与AD患者脑脊液生物标志物间具有联系，无论在AD患者或非痴呆个体中。相反的，另一项对具有AD神经病理性特征的患者进行尸检的研究，发现有重度抑郁病史的患者与没有该病史的患者相比，前者在海马区域有显著淀粉样斑块、神经纤维缠结。
这种矛盾提示，在非痴呆老年个体中，一系列包括神经生物学组分在内的复杂干扰因素，可能均与抑郁相关。除此之外，近期一项研究发现抑郁患者中β-淀粉样多肽的显著下降以及Aβ40/Aβ42比率的升高，预示发展为AD风险的增加。综合考虑这几方面内容，重度抑郁及脑萎缩（海马区）之间的潜在相关的神经病理机制，仍需进一步研究。
另一项有趣发现为晚年重度抑郁和脑源性神经营养因子的降低（BDNF）以及神经营养调节机制的破坏，尤其是神经生长因子（NGF）降低之间的关系。抑郁患者，更容易发生海马区域萎缩及情景记忆能力的下降，提示抑郁和AD神经病理进程之间密切相关。相反的是，一项针对罹患抑郁而不伴痴呆患者的尸检调查，显示副皮质及海马区神经元损伤，但不是AD 。
至今为止，抑郁对AD病理过程影响大小的争议持续不断，如果晚发型重度抑郁反应神经退行性病变前驱期（包括AD），那么它将是一条重要研究途径而有待于深入探讨。
轻度认知障碍及痴呆风险中的神经精神症状
认知障碍或神经精神症状本身能否作为痴呆进展的预测因素，仍然未知。然而，联合临床症状的改变，包括神经精神症状、神经成像及神经化学标志物，能够更有力的预测患者向阿尔兹海默病的转化。晚发型抑郁可能构成AD前驱期症状或增加MCI进展的风险。血管风险也可导致认知功能的恶化。
近期发表的一项针对MCI患者的研究，收集了基线期以及随后两年随访期的神经心理、神经精神以及神经影像学评估结果，发现抑郁和额叶、顶叶、颞叶脑白质区的萎缩相关，而这些区域常影响阿尔茨海默病。研究者发现抑郁患者认知缺陷的增加与AD病情进展相关，并且MCI患者的抑郁症状与AD前驱期潜在的神经病理特征有关。
是否使用药物治疗或非药物治疗方案靶向针对MBI，可以延缓痴呆转换进程，仍然需要经过纵向研究调查。临床医生应该依据症状频率、严重度以及对功能的影响，而开展特异性治疗。合理的量表能够使研究者及临床医生跟进药物、非药物干预手段对神经精神症状的治疗效果。通过神经介入治疗神经精神症状，可以降低MCI进展及随后痴呆的风险。
选择性五羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制类药物，可改善重度抑郁患者的工作记忆、注意力及执行能力。抗抑郁药所诱发的潜在神经生物学改变，可能和BDNF的调节相关。
一些研究显示，神经营养因子对晚发型重度抑郁的病理生理机制中至关重要。而且，抗抑郁药可能会保护神经元活性并有助于海马区神经再生—抑郁的认知障碍患者会有相关损伤。相反的，即使经过抗抑郁药缓解抑郁症状后，空间视觉能力，信息处理速度及延迟记忆等发面的障碍依然存在。
如今研究者尝试对抗抑郁药及抗胆碱酯酶抑制剂联合治疗抑郁CIND患者的疗效进行研究。在一项试验研究中，抑郁及CIND的老年患者经过8个月抗抑郁药联合多奈哌齐的治疗，与抗抑郁药联合安慰剂治疗的患者相比，前者有短期言语记忆的改善。研究者认为，这种药物联合方案可能会降低神经精神症状向痴呆的转化率。
非药物干预作为治疗手段，在大队列的老年重度抑郁患者中，能有效降低抑郁症状并提高执行能力，这为对抗抑郁药有抵抗反应的老年患者提供一种额外治疗方案。
综合性治疗---联用抗抑郁药、胆碱酯酶抑制剂、心理干预、合理饮食以及健康生活方式（如有氧运动），来改善认知减退及抑郁症状，可能会带来有益效果。
“认知储备”的概念以及它与神经精神症状的关系也很微妙。“认知储备”理论认为个体可以通过更有效脑力训练来应对或补偿大脑紊乱。这种储备包括教育背景、个人锻炼、社交、心理活动等方式的逐渐积累。“认知储备”究竟能够防止恶化还是加重前驱期神经精神症状，仍需要经过详细研究。
评论
神经精神症状和认知能力退化风险的增高密切相关，现存重要的问题是缺乏对MCI患者行为改变的关注。许多患者都不承认自己有认知或行为改变。而且，患者家属也常忽略这种变化。另外，临床医生并未告知MCI患者轻度行为症状便能够增加痴呆进展的风险。
在临床症状恶化之前，弄清楚这些改变，可以进一步提高药物/非药物干预手段疗效，从而延迟痴呆进展。因此，假设患者自我抱怨有轻度记忆下降或行为微妙改变，再联合AD生物学标志物，可能有助于早期对痴呆进展的诊断。
在对AD或其它类型痴呆的早期诊断中，需要有价值的敏感性检测从而快速辨认神经精神症状、轻微认知或功能的减退。而灵敏的临床评估、其他神经生物学标志物（CSF中异常的Aβ 多肽或tau蛋白）、AD相关的神经影像学证据等多方面结果的联用，是极为有效方法。
进一步来说，应用于AD症状前驱期的临床及神经生物学敏感性检测手段，有助于控制对干预治疗的反应，即使在早期阶段。但治疗这些症状能否阻止或延缓正常认知向MCI以及痴呆的转化，仍是一项需要攻克的难题。
结论
神经精神症状能增加患者认知障碍及随后转化为痴呆的风险。AD或其它神经退行性疾病相关生物标志物、轻度认知或功能障碍以及早期神经精神症状联用的纵向研究显示，与单用一种指标相比，联合方案代表一个更准确的诊断策略。即使在痴呆前驱期，对这些症状的早期识别及诊断，可能有助于避免或延缓临床退行性病变过程。
