近期 ，JAMA杂志刊登了如下一则病例报道。
一名75岁的女性，后背痛持续性加重2月余，诊断为腰椎管狭窄和腰椎压缩性骨折，硬膜外糖皮质激素注射后仍有疼痛，活动受限和跌倒。后于康复中心内接受物理治疗，但随后出现神经状态改变。当地医院对其泌尿系统感染、多重耐药性肺炎和脑膜炎予以抗生素（美罗培南、盐酸万古霉素和阿昔洛韦）以及地塞米松（4mg/6小时）治疗，患者入院10天后快速进展为昏迷状态，后转诊至佛罗里达大学神经科。
患者有高血压、高血脂、焦虑和胃食管反流病的病史，独自居住，参与常规体检，无明显家族史，无近期旅游史或过敏史。此外，患者不吸烟、不饮酒、不吸食毒品。
入院时，患者无发热，对言语刺激无应答，有颈强直，瞳孔等大，对光反射延迟，双眼向右偏，头眼反射消失，双侧角膜反射变弱，咽反射存在，鼻唇沟对称；四肢对伤害性刺激的屈肌反射减弱；深腱反射上肢为0、 1+、 2+、3+、4+，下肢微弱；跖反射双侧亢进。
患者入院后收入神经重症病房，气管插管保护气道，移除经皮插入的中心静脉导管并进行培养，继续给予阿昔洛韦、万古霉素，增加氢化可的松治疗。考虑到患者的影像学检查结果和较差的临床预后，家属决定安慰治疗，未行腰椎穿刺或支气管活检，患者3天后死亡。
实验室和影像学检查
当地医院血常规检查示白细胞计数增高（12300/μL）；鼻拭子检查示耐甲氧西林金黄色葡萄球菌阳性；血培养示革兰氏阳性杆菌；痰培养示金黄色葡萄球菌（中度生长）和格兰仕阴性杆菌（轻度生长），再次培养示绿脓杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；尿培养示白色念珠菌，但再次培养为阴性。
脑脊液分析示红细胞计数1176/μL，白细胞计数8/μL（95%中性粒细胞和5%淋巴细胞），葡萄糖水平107 mg/dL，蛋白水平0.11 g/dL，脑脊液培养和真菌染色为阴性。
收入我院后，血常规示白细胞计数正常，中性粒细胞占95%；轻度贫血，血红蛋白8.9 ~9.7 g/dL；血小板计数轻微降低，100~110 × 103/μL；红细胞沉降率为84 mm/h，C反应蛋白水平149 mg/L；肝肾功能、凝血试验、心肌酶、叶酸、维生素B12、血氨水平均正常；促甲状腺素在正常范围内，但总三碘甲状腺原氨酸和游离甲状腺素水平轻度降低；莱姆IgM 和IgG、甲状腺抗体、快速血浆反应素试验、HIV检查均为阴性。
患者血浆蛋白电泳显示，低丙球蛋白血症；测及少量单克隆IgGk，峰值为0.2 g/dL。尿蛋白电泳示游离κ和 λ轻链，但浓度过低无法定量。中心静脉导管的培养示诺卡菌阳性（有氧培养）；尿培养示凝固酶阴性葡萄球菌1万~10万菌落/mL；气管插管的痰培养显示大量的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和少量的白色念珠菌。
脑电图检查示异常的、中等弥漫性的慢背景活动，但无癫痫样放电。脑部MRI检查示小脑和后颅窝软脑膜处多发性点状结节增强病灶（图1，A~C），T2像和液体衰减反转恢复序列上脑桥至延髓（图1，D和 E）、丘脑枕、后颅窝和双侧枕叶的蛛网膜下腔（图1，F）出现异常增强信号。
脊柱MRI对比增强示，T12椎体压缩性骨折，椎体后部界限不清的增强病灶。胸、腹和骨盆CT显示纵隔淋巴结增大、右侧胸腔积液、右下肺结节样占位（图1，G），T12椎体骨折，胰腺和双肾囊肿样病灶（图1，H）。
图1. 脑部对比MRI显示小脑（A~C，黄色箭头）、后颅窝软脑膜（C，蓝箭头）、脑干（D和E，箭头）和左侧枕叶（F，箭头）处多发性点状结节样增强。胸部对比CT显示纵隔淋巴结肿大、胸腔积液和右下肺空洞样结节占位（G，箭头）。腹部对比CT示左肾囊性病灶（H，箭头）。
临床讨论
该病例主要为快速进展性神经系统功能的恶化，病变累及脑、肺、脊椎、肾和胰腺多器官，意识的突发改变可能是因弥慢性脑部损害而致。脑部的多发性病灶位于脑干、外侧丘脑，鉴别诊断包括肿瘤、感染、炎症、自发免疫疾病和中毒。
考虑到患者高龄和脑部的多发性增强病灶，应重点考虑肿瘤脑转移。多数脑转移瘤源自肺、胸，或黑素瘤，但肾细胞、结肠和妇科恶性肿瘤也可转移至脑。约80%的脑转移瘤出现在大脑半球，15%在小脑，5%在脑干。
原发性肺癌是美国和世界范围内癌症相关首要的死因，脑和骨为主要的转移场所。该患者表现出纵隔淋巴结肿大、肺部结节、胸腔积液、椎体骨折以及多发性颅内病灶，需考虑为肺癌。虽然患者无肺部症状或吸烟史，但约1/3的肺癌患者仅表现出远端转移症状；要确诊肺转移癌需要进行组织活检，但因患者进行安慰治疗而未行。
尽管该患者肾和胰腺有病灶，考虑到双肾均有病灶，不太可能为原发性肾癌；而胰腺癌甚少转移至脑或骨。另一可能为多发性骨髓瘤，考虑到患者的背痛、椎体骨折、贫血和异常的血清蛋白电泳和尿蛋白电泳；但这难以解释患者的脑、肾和胰脏的病损；多发性骨髓瘤或其它单克隆免疫球蛋白血症的确诊应做骨髓活检。
患者有颈项强直、白细胞计数升高、杆状核粒细胞增多症、红细胞沉降率和C反应蛋白水平升高、细菌培养结果阳性、多器官病灶，可考虑为播散性感染。由于患者有肺结节、纵隔淋巴结肿大、后背痛伴椎体骨折（Pott病）和后颅窝的粟粒状病灶，尤其要考虑为结核分支杆菌的播散感染。
相似的，多种全身性真菌感染，如曲霉菌、芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌、毛霉菌等，也可侵袭肺、脑、肾、骨、皮肤和其它器官。
结核分枝杆菌和真菌感染均可表现为重度头痛、颅神经麻痹和颅内压增高，脑脊液分析显示出淋巴细胞增多（淋巴细胞计数升至1000/μL），蛋白水平升高至0.1-0.8 g/dL，葡萄糖浓度下降；典型的神经影像表现为基底池脑膜增强，后颅窝脑脓肿和脑水肿。
该患者脑实质和后循环处脑膜病灶的信号增强，但无明显结核杆菌或真菌暴露史，也无头痛或颅神经麻痹的表现，脑脊液检查的结果不支持该诊断。确诊中枢神经系统的结核杆菌或真菌感染，需要从脑脊液或脑组织中分离出菌体。
该患者血、尿、痰、中心静脉导管的培养结果并不相符，分离出多种病原菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、绿脓杆菌和革兰氏阳性菌（诺卡菌），这些病菌可引起广泛播散性感染，脓性栓子可累及全身多个系统，对于免疫功能不全的患者来说尤甚。
需要注意的是，诺卡菌病常起源自肺部，通过血源播散侵袭其它组织，中枢神经系统最为常见，典型的中枢神经系统诺卡菌病表现为脑实质内的微脓肿，可见于任何脑区。
常规的神经影像学检查常无法区别急性化脓性细菌性脓肿和肿瘤。有报道显示，磁共振波谱分析连阿赫常规MRI检查可鉴别多发性脓肿和转移性肿瘤，可作为快速、无创性的诊断工具。但若要确诊感染，则须脑脊液培养（该患者未做）、血培养（结果不统一）、组织学检查和组织培养（只能尸检）。
结节病是相对常见的炎性病变，常累及肺和中枢神经系统，常表现为肺门和纵隔淋巴结肿大，伴或不伴脑实质异常。中枢神经系统的症状由肉芽肿性基底部脑膜炎或脑实质炎症所致，在神经影像学上为增强表现，提示活动的炎症。然而，该病例对糖皮质激素治疗无反应，所以不太可能为神经系统结节病。脑脊液血管紧张素转化酶的敏感性较差，未做此检查；也未做支气管活检评价非干酪样的肉芽肿。
一些系统性血管炎，譬如肉芽肿性血管炎（Wegener 肉芽肿）、显微镜下多发性血管炎和嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎（Churg-Strauss综合征），为多系统自发免疫病变，可侵犯上呼吸道、肺、肾、皮肤以及神经系统。但这些诊断不符合本病例的急性起病、快速进展的病程以及对糖皮质激素无反应；抗中性粒细胞胞浆抗体检测和组织活检能确诊。因缺乏特征性表现，也不太可能为Behçet病。
患者的精神状态急剧改变，还需考虑为毒性-代谢性脑病。引起精神状态改变的毒性-代谢性病因很广泛，包括器官衰竭、内分泌功能障碍、维生素的毒性效应或维生素缺乏、重金属的毒性效应、药物滥用和药物的副作用；神经系统为弥漫性表现，包括全身周围多发性神经病、谵妄、癫痫、脑病和昏迷。
局灶性的神经损害见于下列情况：（1）维生素B12或铜缺乏伴脊髓后部损伤；（2）一氧化碳或甲醇中毒累及双侧基底节；（3）酒精中毒，较少引起广泛的脱髓鞘和胼胝体萎缩。然而，这些均不能解释小脑和脑干的局灶性病变或肺、肾、胰脏和椎体的多发性损害。
病理讨论
患者尸检显示，（1）右肺中叶结节（2.7cm），中央空洞，含有粘性黄绿色物质；（2）双肺囊性病灶（最大为0.5cm），含有粘性黄绿色物质；（3）右肺见黄绿色粘性胸膜斑（0.2~0.5cm）；（4）双侧胸腔积液，液体为黄色澄清质地；（5）双侧肾小囊表面颗粒状，覆以点状黄绿色物质；（6）右肾见单个囊性病灶（0.5cm），含有粘性黄绿色物质；（7）胰脏实质含粘性黄绿色物质；（8）脾被膜上局灶性点状黄绿色物质。尸检为取椎体组织。
神经病理大体检查显示，大脑半球局灶性充血，右侧半球外侧一处病灶变软、界限不清，大脑皮质见数个小（≤1 mm）、钝性、灰绿色卵圆形病灶；冠状位切片示多个局灶性环状病灶，最大直径为1~ 4mm，位于大脑半球内，尤其是额叶中部、双侧顶叶中下部、乳头体、外侧膝状体核的灰白质交界处（图2A）。脑干切片示脑桥中央局灶性出血。
组织病理检查显示，多个小的局灶性坏死性微脓肿（图2B），邻近脑实质内不完全性缺血性坏死。Grocott硝酸银染色显示，微脓肿内无数分支纤维状生物体（图2C），此种生物体抗酸染色弱阳性，革兰氏染色阴性。病灶见于双侧额叶、右侧顶叶和颞叶、左侧基底节、左侧枕叶、小脑、中脑、脑桥和延髓，有些区域的炎症从局部蔓延至上覆的脑膜。
尸检最重要的发现为分支纤维状生物体的广泛播散性感染，进一步微生物检测显示为诺卡菌，符合患者中心静脉导管的培养结果。
图2. 脑冠状位切片显示无数点状病灶，主要位于皮质和皮质下白质（A，箭头）。HE染色显示急性感染的环状病灶伴微脓肿，为诺卡菌感染的典型表现（B）。Grocott硝酸银染色显示微脓肿内含无数生物体，伴纤维状分支（C）。
总结
诺卡菌病为诺卡菌属有氧放线菌引起的罕见的细菌感染，诺卡菌为革兰氏阳性杆菌，抗酸染色弱阳性。诺卡菌属最常引起人类疾病的为鼻疽诺卡菌，致命性，可引起抗菌剂抵抗性播散性病变。
诺卡菌病为典型的机会性感染，但约1/3的患者免疫功能正常。尽管本病患的免疫功能不全，可能存在恶性肿瘤（如多发性骨髓瘤），令其存在机会性感染的高风险。此外，放置中央静脉导管，也与诺卡菌感染有关。本病例虽然从静脉导管中分离出了诺卡菌，但导管并非为感染的源头，因为症状的起病早于中央静脉导管的放置。尚不清楚患者下腰局部糖皮质激素注射是否为感染的源头。
诺卡菌病的确诊需要从临床标本中分离出菌体。除了临床的非特异性表现之外，培养诺卡菌较难也可延误诊断，本患者多次血培养只有一次分离出诺卡菌，虽然PCR试验具有高度的敏感性和特异性，但大多数的临床实验室无法实现该检查。
对诺卡菌有效的抗生素包括甲氧苄啶和磺胺甲恶唑、阿米卡星、亚胺培南、第三代头孢菌素的联合应用，但药敏试验能最优化抗生素的选择。虽然治疗的持续时间未有定论，但考虑到诺卡菌感染的复发特性，推荐延长疗程。
尽管临床诊断和治疗在进步，但肺部诺卡菌病的死亡率一直很高（14%~40%），中枢神经系统的播散率较高。其它影响预后的因素为诊断的延误和治疗的延迟。
