阿尔茨海默病(AD) 是一种进行性发展的神经系统变性疾病,表现为认知功能不断恶化,日常生活能力进行性 减退和丧失,2007 年国际阿尔茨海默病协会 (ADI)预测 “2040 年中国痴呆人数将等于世界发达国家痴呆数的总 和,巨大的负担将挑战中国政府计划的未来政策和健康 福利资源分配”。
目前,有关 AD 的致病机制和有效治疗靶点的认识仍旧不清楚或有较多的争议。新近的有关研究表明,大部分 散发型 AD 可能与 β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积、糖代谢障 碍(尤其是胰岛素信号转导通路) 、线粒体损伤、能量代 谢紊乱、氧化应激、炎症、钙稳态失衡等有关。其中, 胰岛素信号转导通路失调越来越受到人们的关注。
在 2013 阿尔茨海默病协会国际会议[AAIC 2013]上,公布了两项最新研究成果。北卡罗来纳州维克森林大学 Suzanne Craft 报告了 SNIFF-LONG 随机试验结果,与安慰剂组相比,地特胰岛素鼻内用药 40IU/日改善高水平胰岛素抵抗 AD 或轻度认知障碍(MCI)患者的记忆 功能。
加利福尼亚州奥克兰 Rachel Whitmer 报告了 Kaiser 研究结果,与那些开始使用其他类型降糖药物相 比,开始使用二甲双胍的糖尿病患者以后患上痴呆症(包 括除阿尔茨海默氏病及其他类型)的可能性较小。与其 他抗糖尿病药物相比,二甲双胍是一种胰岛素增敏剂能 够改善胰岛素抵抗。
另外,一项日本纵向研究表明,糖尿病患者随着年龄增 长出现记忆障碍和痴呆的风险可能比非糖尿病患者高 2 倍。而且,处于临界状态的糖尿病前期患者出现痴呆的 风险也呈升高趋势。
我们的研究发现,Ab 干预后的胆碱能神经元胰岛素受体 (InsR)、胰岛素受体底物-I(IRS-I)、Akt/PKB 及 Bcl-2 的表达均显著下降,我们推测 InsR 可能是 Ab 的 一个结合位点,Ab 可能通过改变 InsR 的空间构象进而 自起始受体阶段对胰岛素信号转导通路进行阻断。InsR 及 IRS-1 表达的下降将会影响对下游 PI3K--Akt 途径的 激活作用,造成 Bcl-2 表达的降低,进而引起神经元的 活性下降甚至凋亡。
总之,血糖控制不良、高胰岛素抵抗与认知障碍密切相 关,神经元和星形胶质细胞胰岛素信号转导通路障碍可 能是 AD 发生、发展的重要环节和干预靶点。
