帕金森病是最常见的神经退行性疾病之一，晚期病理改变为其诊断金标准。目前，临床上亟需能够用于诊断PD的生物学标志物，尤其适用于疾病早 期诊断的指标。近日，J Neurol Neurosurg Psychiatry杂志上发表的最新综述针对这一问题，列举并探讨了目前最具前景的脑脊液候选标志物。具体内容如下：
背景：
原发性帕金森病（iPD）是一种进展性神经退行性疾病，最初由英国医生James Parkinson描述为一种临床实体，随后由Charcot等科学家，对概念进行了修饰完善。PD主要临床特征为，运动迟缓伴至少一种其它特征（静止性震颤、肌肉强直、姿势反射障碍）的存在，疾病症状与体征常为不对称性，并且通常对左旋多巴治疗敏感。
帕金森叠加综合征或非典型性帕金森综合征，为一组异质性神经退行性疾病，在疾病早期阶段可能误读为PD。而“叠加”或“非典型”的描述，提示疾病存在不常见于iPD患者的附加症状，如早期姿势不稳、易跌倒。
另外，多系统萎缩（MSA）患者早期具有自主神经损害、锥体束征等特征；进行性核上行麻痹（PSP）患者具有核上性眼球运动障碍及额叶综合征等特征；皮质基底节变性（CBD）患者具有肌张力障碍、肌阵挛等的特征。其它可以归为非典型帕金森综合征的疾病，如路易体痴呆（DLB），痴呆发作前，出现椎体外系症状。DLB痴呆出现较早，与帕金森病痴呆（PDD）有所区别。
非典型帕金森综合征，约占帕金森综合征的10%，并且通常对左旋多巴治疗不敏感。相比于iPD，非典型帕金森综合征病情常更加严重，并以皮质、皮质下萎缩为特征。另外，非典型帕金森样病，可以见于其它情况，如阿尔茨海默病（AD）及额颞叶痴呆（FTD）。
病理学：
许多神经退行性疾病，出现蛋白错误折叠与积聚。以病理学发现为基础，帕金森综合征可以分为α突触核蛋白病（PD、DLB、MSA）以及tau蛋白病（PSP、CBD），见于图一。
α突触核蛋白 (α-Syn )主要积聚于路易小体、路易突起（PD、DLB的病理标志物）及神经胶质细胞胞浆（MSA）内。而tau蛋白异常积聚形成的神经纤维缠结，是PSP的诊断 标准，tau（＋）包涵体，为CBD患者的神经病理学改变。另外，在AD中，神经纤维缠结是一种与Aβ淀粉样斑块，紧密相关的原发性病变过程；因此，AD 被认为是一种继发性tau蛋白病。FTD也可出现tau蛋白病变。
α突触核蛋白病与tau蛋白病，常出现重叠。 AD、PD、DLB患者的神经元及少突胶质细胞内，可出现tau蛋白、α突触核蛋白病变共存现象。α突触核蛋白与tau蛋白间，有复杂而又动态的相互作用。一种蛋白异常积聚，可以使另一种蛋白倾向于聚集。例如，α-Syn可以诱导tau蛋白积聚，形成淀粉样tau蛋白包涵体。
图一：在PD中，有神经元到黑质的色素脱失，并且存活神经元可能较为稀疏（A）。路易小体可以见于剩余神经元中（A，右下角插图）；并且通过α突触核蛋白免 疫化学染色显现（B）。路易小体，及路易突起可能见于新皮层（C，额叶皮层）。在多系统萎缩中（MSA），α突触核蛋白主要沉积于少突胶质细胞胞浆内涵体 中（D，壳核），并且可见于神经元胞浆内涵体中（E，脑桥核，箭头）。
进行性核上行麻痹患者，tau蛋白积聚于神经元、胶质细胞中，形成丛 状星形细胞（F，尾状核）以及神经纤维缠结（G，脑桥核）。皮质基底节变性（CBD）以星形胶质细胞斑为特征，由星形胶质细胞远端tau蛋白积聚形成 （H，顶叶）。在CBD中，tau还会以纤维缠结形式累积于神经元内（H，左下角ａ图）；并且在少突胶质细胞内形成卷曲小体（H，右下角ｂ图）。
（A）：常规HE染色； （B-D）：α突触核蛋白免疫化学染色； （F-H）tau蛋白免疫化学染色。
遗传学：
近期，遗传学上的进展，推动了疾病病理生理学机制的阐明，因为错误折叠蛋白基因的突变，可以产生相关遗传性神经退行性病变。例如罕见遗传性PD，由SNCA 基因突变影响α-Syn的编码。另外，PD及MSA较轻患者的人口学研究显示，疾病风险与SNCA单核苷酸片段多态性间具有相关性。
DJ-1（PARK7）突变，可以导致罕见的常染色体显性遗传性帕金森病，提示由线粒体损伤/氧化压力通路驱动的发病机制。即使PD不是“tau蛋白病”，人群 研究仍显示出tau基因（MAPT）突变现象，尤其在H1单倍型中，作为PD另一种风险因素。一些tau蛋白病变与MAPT变异相关，包括CBD、17号 染色体病相关的额颞叶痴呆（FTDP-17T）及PSP。实际上，MAPT/tau单倍型与PD间的相关性，强烈提示tau蛋白病的级联病变可能与α突触 核蛋白病相关。
诊断面临的挑战：
目前帕金森综合征的诊断，很大程度上依赖临床洞察度，尽管一些情况下，影像学及辅助手段可能有所帮助。在一系列尸检研究中，24%有生之年由神经科医生诊断为iPD患者，其实为另一种诊断结果。
脑脊液标志物：
标志物，即一项可以评估正常生物进程、病理改变及对干预治疗药理反应的客观检测指标。理想的生物标志物，应该具有敏感性高、重现性好、与疾病过程密切相关、廉价、非侵入性等特征。
相 比于其他体液，脑脊液（CSF）与大脑具有更多的相关性，因此代表一种潜在的、可靠的生物标志物来源。不同于血浆，血脑屏障并不会将CSF与大脑隔离。能够直接反应大脑特异性活动及病理改变的蛋白/多肽，大多能够扩散至CSF中。另外，CSF可以进行连续测试，从而研究涉及病理过程的蛋白改变。因此，其优于病理学方法，后者只能在几十年后，反应疾病晚期改变。
（一）历史背景
目前，CSF被广泛用于帕金森综合征的研究，并认为是最具前景的诊断疾病进程的方法。从历史角度来看，由于帕金森综合征主要为多巴胺异常，首次用于研究的蛋白标志物为多巴 胺、单胺类及他们的代谢物。二十世纪六、七十年代研究发现，帕金森综合征及痴呆患者中，CSF内单胺浓度降低（高香草酸及5-羟基吲哚乙酸）。
继而，伦敦国立医院，开展了一项通过CSF内高香草酸浓度，评估PD患者中左旋多巴疗效的研究。在左旋多巴治疗前，高香草酸浓度在所有患者中较低，但经过治疗后，高香草酸水平升高，并且与左旋多巴剂量显著相关。
因为这些代谢结果，容易受到许多因素的影响，未来需要进一步鉴定α-Syn、tau等化合物。即使目前存在一些具有前景的候选标志物，但仍没有可靠的指标。
（二）方法
本篇综述，作者回顾了帕金森综合征中，可能潜在作为生物标志物的CSF蛋白，主要包括：α-Syn、神经元损伤标志及Aβ42。另外，作者简要的回顾了最新的生物标志物及“组学”标志物。
作者通过搜索PubMed/Medline数据库内2006年后的相关文章，包括尸检、人类、CSF研究；所有研究至少包括一个帕金森综合征队列，以及健康或非神经退行性病变的其他神经系统疾病对照组。
使 用的检索关键词为：“帕金森病”、“进行性核上行麻痹”、“多系统萎缩”、“皮质基底节综合征”、“皮质基底节变性”、“帕金森病痴呆”、“路易体痴呆” “帕金森综合征”“突触核蛋白病变”“tau病变”“神经退行性病变”联合“脑脊液标志物”以及特殊生物标志物（“α-Syn”、“tau”、“磷酸化 tau蛋白”、“ Aβ42”、“ 神经细丝”、“神经损伤标志物”、“炎性”、“代谢”、“氧化压力标志物”），并且进一步开展鉴定出版物的人工搜索。
（三）帕金森综合症CSF候选生物标志物
1.Aβ42： 一种42个氨基酸长度的多肽、倾向于积聚成淀粉样蛋白，是淀粉样蛋白前体(APP)经蛋白水解酶作用后的底物，也是阿尔茨默海病脑内主要病理标志性蛋白之一。相比于正常群体，认知障碍及痴呆更常见于帕金森综合征患者，对生活质量及预期寿命有不利影响。Aβ42与PD、痴呆间的关系已被广泛研究。
在大多研究中，与对照组相比，PD患者Aβ42显著降低，并且与更差的认知表现相关。然而，其它研究没有发现，PD组及对照组患者中Aβ42的区别。Compta等研究者，从27名非痴呆的PD患者中收集脑脊液，并对他们进行多年随访。与未罹患痴呆的患者相比，在18个月内转化为痴呆的患者，CSF内 Aβ42明显更低。
在帕金森综合征患者队列中，DLB组脑脊液内Aβ42最低。一项研究发现，近一半DLB患者，脑脊液生物标志物与AD患者一致，提示DLB过程中有Aβ（淀粉样蛋白）相关的病理改变。有证据提示，低Aβ42水平，为Aβ斑块的病理标志物，可以预测PD患者认知下降的过程， 但是未来需要基于更大队列的纵向研究。
2.α突触核蛋白／α-Syn：一种140个氨基酸长的蛋白质，定位于突 触前神经末梢，并在脑内广泛分布。在突触前神经末梢中，α-Syn 接近突触小泡。目前，尚未弄清α-Syn的具体功能，但是高度怀疑其参与神经递质释放调节中。尽管α-Syn被认为是一种细胞内蛋白，但它能够在细胞间转 移，导致PD病理改变。
α 突触核蛋白能够被截断、乙酰化、磷酸化、氧化、糖基化等过程修饰。路易小体，主要由翻译后修饰的α-Syn构成。α-Syn沉淀是突触核蛋白病变的关键致病机制。在体外，与AD相似，α-Syn纤维化对培养的神经元细胞具有毒性。
3.总α 突触核蛋白／t-α-Syn：帕金森综合征研究的结果并不一致，提示一些神经退行性病变具有t-α-Syn的重叠。最近，逐渐形成一种共识，即近期大多研究（主要应用ELISA技术）显 示，相比于对照组，PD组患者t-α-Syn水平降低。另外，其它突触核蛋白病变，如MSA、DLB也有t-α-Syn水平的降低。
Mollenhauer 等研究者，评估了突触核蛋白病变、tau蛋白病变及其他神经系统疾病对照组中，t-α-Syn水平的改变。有研究显示，突触核蛋白病变患者t-α- Syn、t-tau（总tau蛋白）及年龄与其他神经系统疾病对照组及AD组患者有所区别。只有t-α-Syn水平能够区分对照组与PD、MSA患者，而 t-tau或Aβ42无此作用。
Parnetti等研究者，调查了t-tau、p-tau（磷酸化tau蛋白） 及t-α-Syn的组合，能否区分PD与DLB、AD、FTD及对照组患者。研究发现，t-α-Syn与总tau蛋白间有反向相关性，并且单独使用脑脊液 内t-α-Syn，作为突触核蛋白病变标志物缺少特异性（敏感性94%、特异性25%）。然而，t-tau/t-α-Syn及p-tau/t-α-Syn 比率，或许能够作为PD的生物标志物（敏感性89%、特异性61%）。
其它研究者也发现，当排除血液样本污染后，联合t-α-Syn及p- tau/t-tau能够区分PD及MSA（敏感性90%、特异性71%）。相比于对照组，t-α-Syn在PD及MSA患者中降低。大多研究，没有针对 t-α-Syn与疾病病程或疾病严重度间的关系。有趣的是，有报道显示t-α-Syn水平具有性别特异性。Mollenhauer及Kang等研究者，开 展了两项针对药物初治PD患者的研究，结果仍发现t-α-Syn水平的降低，提示这种现象与多巴胺能药物治疗无关。
4.α-Syn的低聚化与磷酸化：Tokuda 等研究者，评估了可溶性 α-Syn低聚物作为PD患者早期标志物的效果，结果发现相比于健康对照组及其他神经系统疾病对照组，α-Syn低聚物水平及低聚物/t-α-Syn 比率，在PD患者中升高（包括轻度及疾病早期）。CSF内低聚物/t-α-Syn比率，鉴定PD的敏感性为89.3%，特异性为90.6%。
同时，这些结果在2项独立验证研究中，具有重复性。尸检测得的低聚物及磷酸化低聚体形式的α-Syn，可用于区分PD、DLB及MSA。这些结果，需要进一步在更大规模 的幸存患者中进行重复。
（四）神经元损伤标志物
1.Tau蛋白：它对轴突内微管功能至关重要，并且对神经元及轴突结构完整性中起重要作用。当过度磷酸化时，微管结合亲和力下降，导致障碍。同时，异常构象，导致蛋白积聚及包涵体的形成。
2.总tau蛋白（t-tau）与磷酸化tau蛋白（p-tau）：过去，对帕金森综合征患者脑脊液内tau蛋白水平的评估结果，并不明确。在PD患者中，大多研究显示tau蛋白水平正常，但是也有报道显示其水平下降。在非 典型帕金森综合征中，DLB患者显示有t-tau蛋白水平的升高；另外与PD相比，MSA、PSP患者p-tau/t-tau比率更低。然而，其它研究没有发现帕金森综合征间具有差异。尤其，PSP患者并未发现显著改善。年龄，被认为是与t-tau蛋白水平关系最密切的影响因素。
总tau蛋白与磷酸化tau蛋白，可能有助于区分AD及PD患者；另外，当联合其它标志物后，诊断准确性优于单独指标。
3.Tau蛋白异构体：Tau 蛋白异构体间的失衡，与微管结合的结构域重复三次（3R-tau）或四次（4R-tau），对神经退行性病变发病机制很重要。正常人脑表达等量的3R- tau和4R-tau，但在PSP、CBD、FTDP-17病例中，神经纤维缠结、胶质细胞包涵体主要为4R，而额颞叶变性中Pick小体主要为 3R；AD患者神经纤维缠结含有3R、4R异构体。
Luk博士及其同事，之前开发了选择性针对两种亚型的抗体，并且通过免疫-PCR技术， 来检测CSF内异构体数量。相比于CBS（皮质基底节综合征）、PDD、及对照组，PSP、AD患者4R-tau异构体减少。而3R-tau异构体间没有 区别。因此，作者认为4R-tau能够用作PSP疾病进展的标志物之一，但未来需要大规模样本及纵向研究来进一步验证。
4.截断 Tau 蛋白：Borroni 等研究者，探索了一些神经退行性疾病中，全长（55kDa）及截断tau蛋白（33kDa）形式。相比于健康对照组，PSP组患者，截断tau/全长tau蛋白（33kDa/55kDa形式）比率，显著降低（PSP与PD或DLB相比，敏感性为96%、特异性为85%；PSP与CBD相比，敏感性 90%、特异性76.2%）。这些片段为tau蛋白水解产物，可以通过免疫沉淀技术检测，但比 ELISA技术更加费时。
上述研究结果，在另一队列患者的研究中具有重现性。然而，其它课题组并没有得出重复性结果，在独立性PSP患者队列中，没能发现tau蛋白比率的降低，怀疑 33/55kDa条带见于IgG的重链与轻链上。近期针对其它脑脊液内源性tau片段的研究提示，可以开发针对这些片段的特异性实验，并且评估不同tau 蛋白病变间的相关性。
5.神经丝蛋白轻链（NF-L）：神经丝蛋白，是维持轴突管径及神经元大小、形状的主要结构单元。因此，它们对神经元形态完整及神经冲动的传导异常重要。它们主要由3种不同分子量蛋白组成：轻链、中间链、重链。
重链神经丝蛋白（NF-H）是细胞骨架的重要组成部分。相比于PD、CBD及其他神经系统病变对照组，PSP及MSA患者脑脊液内NF-H水平更高。轻链神经丝蛋白（NF-L）是神经丝蛋白的骨架成分，并具有自我组装能力。
CSF 内NF-L的增高，反应大型有髓轴突的髓鞘再生过程。近期研究显示出一致性结果，即NF-L能够用于区分非典型帕金森综合征与PD，但不能用于非典型帕金森综合征的细分。CSF的连续分析显示，疾病进展中，NF-L水平没有增加。NF-L能够用于区分PD及其它退行性疾病，因为它对更激进的神经元死亡形式敏感，而PD中神经元的死亡相对温和。
6.胶质纤维酸性蛋白（GFAP）：GFAP是一种主要表达于星形胶质细胞内的蛋白。急性脑损伤后，胶质细胞解体能够导致CSF内GFAP水平的升高。Süssmuth等研究者发现，与对照组相比（非神经退行性病变的其他神经系统疾病），帕 金森综合征患者GFAP水平升高。然而，其他课题组的研究发现，帕金森综合征组与健康对照组患者间，GFAP水平相似，并未随时间发生显著改变。
（五）其他候选标志物
1.氧化压力标志：
DJ-1---DJ-1是一种涉及多过程的多功能蛋白。目前认为，在神经退行性病变中，DJ-1蛋白具有应对氧化压力的作用。正如我们已经讨论过的，DJ-1可能与常染色体隐性遗传性PD相关。关于DJ-1能否作为一种脑脊液生物标志物的结果并不一致。
一项研究显示，相比于对照组，PD组DJ-1蛋白水平降低（敏感性90%、特异性70%），但是其它研究未发现这种区别；另外，近期有研究发现，相比于PD 及对照组，MSA组DJ-1水平显著增加。联合DJ-1及t-tau、p-tau蛋白水平，有助于提高区分MSA及PD的准确性。
8-羟基脱氧鸟苷/8-OHdG---8-OHdG是神经退行性病变与恶性肿瘤中，氧化及线粒体功能障碍的标志物之一。CSF内非痴呆PD患者中，8-OHdG水平高于对照组；并且在PDD（帕金森病痴呆）中，与MMSE水平负相关。
尿酸---尿酸是一种内生性的潜在抗氧化成分。尽管有很多证据提示，PD患者血清中尿酸水平较低，但脑脊液研究尚未得到一致结果。Maetzler等研究者发现，相比于DLB组，PD组患者尿酸水平增加；但其他研究者未发现帕金森综合征与健康对照组间具有区别。
2.炎性标志物：
Fractalkine---Fractalkine 是一种细胞炎性因子，在中枢神经系统内发挥神经营养及抗凋亡作用。MSA患者中，Fractalkine水平减低，并且可以单独用来区分PD与MSA（敏 感性99%、特异性95%）。另外，fractalkine/Aβ42的比率与PD疾病严重性及进展密切相关。这些结果需要进行重复。
补体C3/H因子之比---与PD、AD及健康对照组相比，MSA组患者脑脊液内补体C3/H因子比率显著降低。补体C3或H因子增加，伴Aβ42水平降低，与PD疾病严重程度及进展阳性相关。
Neurosin---Neurosin 是一种表达于人体脑组织内的蛋白质，能够裂解α-Syn。一项突触核蛋白变性疾病中neurosin水平的研究显示，DLB患者内neurosin水平最 低，但DLB、PDD、PD间没有统计学差异。将数据汇总后，相比于AD及对照组，突触核蛋白病变组患者neurosin水平明显更低。
脑啡肽酶(Neprilysin)---脑啡肽酶是一种膜结合性突触前蛋白，涉及Aβ清除过程。DLB、PDD患者，脑脊液内脑啡肽酶水平显著低于PD及对照组；并且所有队列中，均与Aβ42水平相关。
3.儿茶酚胺代谢：
高香草酸（HVA）/黄嘌呤比率---HVA是多巴胺的主要分解产物，目前，已经广泛研究了HVA与PD间的相关性。黄嘌呤是尿酸的直接前体。PD组高香草酸（HVA）/黄嘌呤比率高于对照组，并且与疾病严重性相关。
二羟苯乙酸（DOPAC）---基底节处多巴胺消耗，为PD的神经化学特征之一。DOPAC是神经元儿茶酚胺代谢物之一。相比于健康对照组，PD及MSA组患者DOPAC水平降低，但是突触核蛋白变性组间没有区别。上述复合物，可能是最具前景的候选标志物，但需要未来展开进一步验证。脑脊液HVA与PD间的相关性，及治疗反应已经被广泛研究，但在临床常规检查中仍没有明确地位。
4.溶酶体功能障碍：
溶酶体是“细胞垃圾处理站”，在PD病理改变早期，溶酶体功能 失调。戈谢病（GD）是溶酶体贮积病（LSD）中最常见的一种，因溶酶体缺乏β-葡萄糖苷酶(GCase)而引起的罕见的、常染色体隐性遗传病。GD能够增加帕金森综合征风险，因为GCase缺陷及溶酶体障碍，能够直接导致α-Syn 积聚。
检测脑脊液内GCase活性，可能是一种有助于鉴定PD的标志物。PD及DLB患者GCase活性低于其它神经系统疾病的对照组。近期一项研究显示，联合GCase活性，低聚体/总α-Syn比率及年龄，有助于区分PD及其它神经系统疾病的对照组。荷兰一项新发PD患者的队列研究显示，CSF内GCase活性趋向于降低。针对GCase能否作为帕金森综合征潜在标志物的问题，未来需进一步展开评估。
5.“组学”方法：
“组 学”技术，能提供一种非偏倚方法，鉴定涉及神经退行性病变的生物化学路径。最终，旨在确定未来值得靶向研究的一系列标志物。“组学”方法，即通过非偏倚、 系统性检测方法，研究基因变异（基因组学）、RNA（转录组学）、蛋白质（蛋白组学）及小分子（代谢组学）。我们在之前的部分，已经简要探讨过基因组学及 代谢组学，下面我们将回顾帕金森病相关的蛋白质组学。
Abdi等研究者，使用多重定量蛋白质组学平台，鉴定出PD患者中，72种改变的蛋白质（与健康对照组相比）。载脂蛋白H和铜蓝蛋白，看似有助于区分PD与健康对照组及非PD患者（AD、DLB）。
Constantinescu 等研究者，使用表面增强激光解吸离子化飞行时间质谱仪(SELDI-TOF-MS)，发现４种蛋白质构成的CSF蛋白质组学结构，可以从非典型帕金森综合征中区分出PD及健康对照组患者。近期，Ishigami等研究者，利用蛋白质组学技术，对MSA与PD进行区分，即使在疾病早期，也能够开展。
另一项研究试图通过蛋白质组学技术，从PDD患者中区分出PD；共鉴定6种蛋白，但只有丝氨酸蛋白酶抑制剂通过生物化学方法进行了验证。通过２-D免疫印迹技术，检验程序的特异性为100％，敏感性为58％。通过无凝胶蛋白质组学质谱法和同位素标记样品（iTRAQ)技术，检测PD、PDD、非痴呆对照组患者脑脊液，鉴定出16种差异性调节蛋白，可能作为潜在诊断标志物。
尽管蛋白质组学研究，已经产生一系列候选基因，但仍然需要进一步验证与重复。值得注意的是，目前发现的多种蛋白质表达改变，可见于一系列神经退行性病变。因此，疾病特异标志物的检测，可能需要依赖更先进的技术，对CSF蛋白质组学进行深入探索而得出。
6.影像学标志物：
尽管影像学标志物，超出本综述的范围，但我们仍要指出，结合脑脊液与影像学标志物的方法，或许能够增加诊断准确性。
探讨：
目前开展的研究，大多为横断面、回顾性试验，没有经过病理学确认。因此，尚不清楚临床诊断准确度，并且合并症对临床表型的影响也依然未知。
目前缺少分析前（样本收集、处理、贮存）及分析中（执行分析／样本处理）标准化方法。例如，CSF被血液污染后，能够改变α-Syn及DJ-1的水平。另外，缺少标准化试验方法，而不同试验方法，可能测出不同蛋白浓度，致使结果全球化应用受限。
而且，疾病组及对照组均具有异质性特征。神经退行性疾病组，具有年龄、疾病病程、严重程度等差异。而对照组包括少量健康对照组，及大多为非神经退行性病变的神经系统疾病患者。一些研究纳入的对照组患者，可能具有神经退行性改变，例如轻度认知障碍或正常压力性脑积水。
最后，研究缺少不同形式标志物的结合，如CSF标志物及影像学的联合。 帕金森进展标志物倡议（PPMI），是一项具有前景的研究，旨在鉴定PD进展性标志物，并且更好鉴定PD患者亚群。研究开展了运动、神经心理学评估，多巴胺转运体扫描，及CSF检测等工作；同时数据获取、CSF收集及处理步骤具有严格标准。
关键点总结：鉴定帕金森综合征的CSF内生物标志物
（1） Aβ42：能够预测PD患者认知能力的下降；
（2）t-α-Syn：最具前景的标志物，能够区分突触核蛋白病变与其他神经退行性病变或健康对照患者，但缺少特异性；
（3）t-tau与p-tau：目前数据不一致，有助于区分PD及AD，能够与其它标志物联合使用；
（4）NF-L：能够用于区分非典型帕金森综合征与PD；
（5）4R-tau：可能是PSP疾病进展标志物；
（6）DJ-1：具有潜在区分MSA与PD的能力；
（7）氧化压力／炎性／代谢标志物：初步结果显示具有前景，但需要进一步验证。
未来发展：
我们认为，一些假设驱动的生物标志物，同时应该使用多重平台技术进行探究。另外，应该扩大蛋白质组学领域，并且提高分析敏感性，从而鉴定更多候选基因，其中一些可能出乎意料，从而为疾病机制提供新的线索。
未来，需要开展一系列检测脑脊液的大型、前瞻性、纵向队列研究，并且尽可能使用病理学方法对患者进行确诊。目前亟需解决的问题是，提高检测过程标准及CSF分析的质量控制。最后，与AD相似，应该将不同形式的标志物（如影像学）与CSF标志物进行结合。
临床上，应该尽可能在更多不可逆转性神经病变出现之前，完成帕金森综合征的诊断。另外，研发靶向针对潜在病变过程的疾病修饰性药物至关重要。使用放射性配体结合于α-Syn上的显像剂，极具前景，有助于评估患者有生之年，脑内α-Syn的分布情况。
结论：
帕金森综合征，如大多神经退行性病变一样，潜在病理间具有复杂而又动态的相互作用。为实现疾病早期诊断及精准预后，需要开展联合不同形式生物标志物的大型、纵向队列研究。
