亨廷顿病是一种临床表现复杂的运动障碍性疾病，主要依赖遗传学诊断。对于这种比较少见的遗传性疾病，你了解多少？近期 Nature 杂志发表了一篇综述，回顾了亨廷顿病遗传学和临床诊断要点，治疗方法以及未来研究前景，让我们对该病有了更加透彻的了解。
流行病学
西方国家人群中亨廷顿病（HD）患病率约为 10.6-13.7/10 万人。基因诊断学技术大大提高了疾病的诊断率，特别是对老年人群中晚发型亨廷顿病的确诊，因为这些患者通常无家族史，且由于这些患者痴呆和其他神经变性疾病发生率高，临床诊断较为困难。欧洲人群中亨廷顿病发病率更高。日本、台湾地区其发生率仅为欧洲和北美的 1/10。这种差异是由于 HTT 位点的基因异质性所致。
发病机制/病理生理学
1. 遗传学或基因调节因素：HTT 负责编码亨廷顿蛋白，其内有一个 PolyQ 的部分，而这一部分是由重复 CAG 三核苷酸重复序列所编码。正常人群中这一重复序列的长度为 6-35 个重复，如果扩增超过 40 个重复序列，则会导致发病，出现运动症状。而如果在 36-39 之间，一部分患者会发病，一些患者会继续保持无症状状态。
2. 亨廷顿蛋白结构和功能：亨廷顿蛋白可在全身广泛表达，但根据细胞类型不同表达水平不同，在细胞核和胞浆内均可存在。亨廷顿蛋白的正常功能尚未完全明确，包括其对神经系统发育的影响，对脑源性神经生长因子（BDNF）的产生和转运的作用以及对细胞黏附的影响。
3. 亨廷顿病的病理生物学机制：大量研究数据显示亨廷顿蛋白片段化（fragmentation）可能是其发病的首个关键性步骤。不同类型细胞间亨廷顿蛋白片段的相对浓度部分依赖于 HTT 表达的水平；在神经元中表达高于胶质细胞。亨廷顿蛋白具有多个修饰位点，其翻译后修饰过程可被扩增的 PolyQ 片段所影响，从而反过来影响其毒性作用。
诊断、筛查及预防
亨廷顿的诊断主要基于临床评估、家族史以及对 CAG 重复扩增序列的基因学检测。疾病典型的三联征包括运动障碍（主要表现为舞蹈症）、认知功能（比如注意力等）以及神经精神症状（如淡漠）。神经影像学检查可用于支持诊断，主要是排除其他疾病。
此外，MRI 或 CT 可显示对称性纹状体萎缩，甚至可能在运动症状出现前就已出现（图 1）。一般采用统一亨廷顿病评估量表（UHDRS）进行运动症状评估。
图 1. 7T MRI 显示 HD 前驱期壳核和尾状核萎缩。
亨廷顿病的定义正在发生演变，大家越来越多地关注到认知相关的因素。认知功能评分对诊断有支持作用。2014 年，Reilmann 等提出了一个较为正式的定义：表现前期（包括症状前期），其次为前驱期以及表现为亨廷顿病的时期。
亨廷顿病的鉴别诊断较为广泛，包括常染色体显性遗传病，比如亨廷顿病样疾病-2（HDL2）、齿状核红核苍白球下部萎缩症、脊髓小脑共济失调（2，3，12 和 17 型）、神经棘红细胞增多症以及脑-甲状腺-肺综合征。有些患者中，C9orf72 扩增也能表现为亨廷顿病样症状。此外，还需考虑一些非进展性锥体外系疾病，比如良性遗传性舞蹈病和 Sydenham 舞蹈病。
1. 基因学检测：其作用为诊断性或预测性的。如果患者出现典型 HD 症状，最有用的诊断性检测为 CAG 重复序列。如果检测结果为阳性，需告知患者家属基因检测结果的临床意义及其对家庭/成员的影响；如果检测结果为阴性，患者应被转诊至运动障碍专家处进一步检查症状出现的原因。
2013 年更新了 1994 年发表的有关预测性检查国际指南，前版指南主要包括：遗传学咨询、心理学评估、神经科检查、患者考虑进行检测的时间以及结果告知等；并指出<18 岁的儿童除非出现症状否则不应行遗传学检测。更新版指南还包括通过远程医疗进行遗传学咨询、对某些患者在遗传学检查之后再进行神经科检查、由家庭医生告知遗传咨询的结果、以及纳入生育专家的意见和告知等。
2. 自然病史：HD 运动症状的发病时间最主要依赖 HTT 基因 CAG 重复扩增序列的长度；长度越长，发病时间越早。平均发病年龄为 45 岁，更长的 CAG 重复扩增导致更快的疾病进展。临床常用年龄×（CAG-L）这一指数来判断疾病进展的程度；年龄指患者发病年龄，CAG 为患者重复扩增的长度，L 为导致发病的 CAG 长度阈值。
近期一些研究显示在运动症状出现前即可出现其他症状和体征，脑部的改变可在运动症状前 10-15 年即可出现。但传统意义的 HD 确诊还是基于运动症状和体征，主要依赖神经内科专业检查。然而，近期越来越多地意识到认知和情绪症状的重要性；但认知症状和情绪特征难以评估和明确界定，因此这些问题还在研究中。
3. 运动障碍：HD 运动障碍主要包括两大方面，不自主运动（最常见的为舞蹈症）以及自主运动障碍（包括运动不协调和动作迟缓）；后者在早发型 HD 中表现最明显，尤其是青少年 HD。可采用 UHDRS TMS 量表评估运动症状，包括眼球运动、语言、舞蹈症、肌张力障碍、快速轮替动作、运动迟缓和步态。
4. 认知功能障碍：认知功能障碍在可诊断的运动症状发生之前数年就已出现，进展较缓慢。其认知障碍的表现类似于血管性痴呆或帕金森病痴呆，但不同于阿尔茨海默病。较为明显的是注意力、灵活性、计划性以及情绪再认方面的问题，以及认知迟缓。语言功能早期相对保留，晚期可能受损。
5. 神经精神症状：HD 的神经精神症状可在很早期出现，甚至是首发症状。抑郁很常见，有些报道显示发生率约为 50%。其他症状还包括易激惹和淡漠，一项研究显示淡漠可能是 HD 的临床表现前症状。发生率较低但更严重的症状包括妄想或精神分裂样症状。
治疗
目前的治疗主要是对症治疗，缺乏有效的疾病修饰治疗药物。理想的患者管理包括由不同专业医护人员组成的团队。唯一被 FDA 批准的治疗药物是突触囊泡单胺转运体抑制剂丁苯那嗪。其他在研的治疗方法包括脑深部电刺激术（DBS）治疗和氘化丁苯那嗪分子。
对于 10% 的青少年 HD 患者，治疗应该特别注意。这些患者的父亲可能同时患病，并且可伴发癫痫、强直以及发育行为问题。HD 晚期治疗也不应被忽略，患者在住院照护的情况下可生存 5-10 年。
HD 的临床研究逐渐增多，从 1990 年至 2004 年共有 15 项临床研究，平均纳入 23 例患者；从 2005 年至 2014 年共 22 项，平均 139 例患者。表 1 总结了正在进行的或已经完成的临床研究。其他一些实验性的治疗，包括辅酶 Q10 以及肌酸等，旨在改善患者的总体功能。但这些研究最终因为中期分析无效而提前终止。
表 1. HD 目前临床研究现状。
生活质量
HD 对健康相关生活质量（QOL）的影响可持续终身，并且在诊断之前很久就已开始。对 HD 患者 QOL 的评估存在很多的挑战，包括疾病对 QOL 的终身影响、患者痴呆的进展以及缺乏疾病特异性 QOL 评估工具。
HD 的首要影响是来自于患病父母对高危儿童的影响。研究显示超过 50% 的儿童患者存在性格改变，各种内外部人际交往方面的问题，学业、财务问题以及健康压力等。成人患者同样会出现社交问题，职业、结婚以及生育方面的困扰。轻微的认知和行为方面的改变可在运动症状出现前就发生，纳入这些特征的 HD 特异性 QOL 评估工具正在研发中。
展望
HD 病理生理学方面最关键的问题在于明确有毒性的亨廷顿蛋白的结构和本质以及产生毒性的机制。需要设计实验明确疾病进展中朊病毒样聚合物传播的过程。HD 治疗方面最重要的需求是研发疾病修饰疗法。
1. 生物标志物：生物标志物可为评估药物疗效、疾病本身以及严重程度等提供重要信息。基因学检测结果是重要的生物标志物之一。临床、认知、神经影像和生物化学方面的生物标志物正在研究中（见表 2）。
表 2. HD 潜在生物标志物总览 
1）认知和运动症状评估：临床上常用的评估量表比如 UHDRS 可能对轻微改变不太敏感，且受评估者影响。已有定量的认知功能评估量表，比如亨廷顿病认知评估问卷（HD-CAB）具有临床应用潜能。许多认知功能量表由于存在地板或天花板效应而存在很多局限性，且容易受患者情绪和教育程度影响。
2）生物样本：大部分研究对患者的血清或血浆进行了检测，其他的还包括红细胞、血小板或白细胞也可作为外周生物标志物的来源。尿液和唾液样本研究很少。近期研究集中在中枢神经系统样本方面，尤其是脑脊液（CSF），是由于含有特异性相关蛋白；此外，一些研究发现 CSF 中细胞因子水平升高。但由于腰穿检查为有创性操作，目前 CSF 收集十分困难。
3）电生理评估：研究报道 HD 患者存在视觉、运动和体感诱发电位的改变，但由于样本量较小很难得出明确结论。
4）药效动力学生物标志物：针对特定治疗的药效动力学生物标志物是研究的需求之一。对 CSF 亨廷顿蛋白水平的检测可能是新型治疗方法研发的潜在药效动力学生物标志物。目前为止，仅有少数生物标志物在药物研究中进行了评估，比如 8‑羟基‑2ʹ‑脱氧鸟苷（8OHdG）或 BDNF，但并未进行严格验证。
5）神经影像学：结构性 MRI 可能作为临床研究使用的生物标志物，比如一项研究显示 HD 患者会出现进行性白质萎缩以及尾状核萎缩等。其他的检查方法还包括 MRS 检查显示神经元活性降低，PET 成像显示代谢改变等。此外，小胶质细胞激活 PET 成像可能作为症状前期检测方法之一。未来的研究可能集中于显示突变的亨廷顿蛋白下游影响的方法，比如采用弥散成像或功能成像显示脑网络失连接等。
2. 未来的临床研究
HD 的未来临床研究将会采用更广泛的客观评估疾病的方法，包括定量运动症状评估、生化标志物以及影像学等。此外，未来针对潜在发病机制的疾病修饰治疗研究将会越来越多地依赖生物学评估手段，也会越来越多地在症状发生之前就进行干预。
实验性疾病修饰治疗：对着对突变的亨廷顿蛋白如何导致神经元功能障碍和死亡的理解日益增多，可开发的合理治疗靶点也变得丰富。以寡核苷酸为基础的治疗正在研发中，旨在通过选择性结合 HTT mRNA，利用分子机制来进行降解。这些药物可以是短链干扰 RNA（siRNA）或者小 RNA；也可以是反义寡核苷酸（ASO）。
其他一些可能的治疗靶点还包括：增强巨噬细胞吞噬作用以增强亨廷顿蛋白的清除、抑制组蛋白去乙酰化酶以预防突变亨廷顿蛋白诱导的转录障碍、磷酸二酯酶 PDE10A 调节纹状体突触功能以减少 HD 的运动障碍和纹状体萎缩、针对 HD 神经营养因子 BDNF 缺乏而进行直接或间接补充治疗等等。
总结
本综述回顾了亨廷顿病的遗传学和临床诊断以及症状的多学科管理原则。尽管目前没有有效的疾病修饰治疗方法，但已经进行了许多有希望的研究，新的治疗策略正在研究中。许多靶向降低亨廷顿蛋白的药物研究正在进行中，生物标志物的开发将更有助于这些研究的开展。
