卒中是全世界范围内最常见的人口死亡原因之一，也是成年人残疾的首位原因。其中，缺血性卒中占全部卒中的60%-80%，其防治研究已成为全球热点。缺血性卒中患者的临床表现和治疗效果存在很大差异，其关键因素之一就是侧支循环的存在。目前，缺血性卒中的主要治疗措施是使血管再通。脑缺血后，侧支循环能否迅速建立对于缺血组织的保护和神经功能的恢复至关重要。
1 侧支循环的概念及脑的侧支循环
脑侧支循环是指当供血动脉严重狭窄或闭塞时，血流可通过其他血管（侧支或新形成的血管吻合）到达缺血区，使缺血组织得到不同程度的灌注代偿。根据开放层次，脑侧支循环可分为3级：一级侧支循环代偿即Willis环，是颅内最重要的侧支循环途径，是颅内各主要动脉之间互相沟通的桥梁，使左、右侧大脑半球以及前、后循环的血流相互沟通。在正常情况下，前交通动脉（anteriorcommunicating artery，ACoA）和后交通动脉（posterior commurucating artery，PCoA）不开放，一旦某侧颈内动脉严重狭窄（＞ 70%）或闭塞，血流量明显减少导致灌注压下降时，ACoA和（或）PCoA开放，向病变侧提供代偿血流，从而减轻或避免狭窄血管供血区缺血或发生梗死。该代偿途径在缺血早期发挥作用并作为主要的代偿途径，成为初级侧支代偿。二级侧支循环代偿主要包括眼动脉和一级软脑膜侧支。当Willis环的代偿不能满足供血需求时，次级代偿通路开始发挥作用。眼动脉是重要的次级侧支代偿通路，负责沟通颈内动脉与颈外动脉。如果颈内动脉在眼动脉发出之前出现慢性严重狭窄或闭塞，颈外动脉血流就会经眼动脉逆流以供应颈内动脉。此外，大脑血管皮质支的末梢会在软脑膜内形成广泛的血管网，构成二级侧支代偿的另一通路——软脑膜吻合支。三级侧支循环代偿即新生血管，是指通过血管发生和动脉生成产生的新生血管供血。当次级代偿仍不能满足供血需求时，新生血管就成为最终的侧支代偿途径，也是目前研究侧支代偿指导临床治疗的关键和热点。Wei等的研究显示，大鼠大脑中动脉闭塞急性期，侧支动脉急性扩张30 d后，血管内径可增至原来的2倍，长度也增加，而且可观察到大量新生血管。新生血管有助于血流恢复和预后改善。
2 脑侧支循环与缺血性卒中的关系
侧支循环是脑循环代偿机制之一，可增加卒中后缺血半暗带血供，在急性缺血性卒中的预后评估中扮演着重要角色。研究表明，在可能发生缺血的部位，脑侧支循环对于维持病理状态下的脑组织生理功能和组织灌注起着重要的作用。
对于颈内动脉重度狭窄患者，若Willis环较为完整，良好的侧支循环可有效降低该类患者发生半球卒中和短暂性脑缺血发作的风险。在一级侧支循环发育不良或仍无法维持正常灌注时，由次级侧支循环提供额外的血供，此时脑血管自动调节能力已受损，脑灌注也显著降低。如果远端供血仍不能得到满足，机体才会动用三级侧支，即新生血管。
在缺血性卒中的发展过程中，血管闭塞的速度和脑动脉发育的状况决定了侧支循环建立的速度和程度。若缺血性卒中发病急骤且不能及时有效建立侧支循环，则脑功能损伤严重；反之，动脉闭塞发生越慢，则可逐步建立有效的侧支循环，脑组织损害越轻，预后也越好。侧支循环的建立及其代偿能力受多种因素的影响。Orosz等的研究表明.侧支循环代偿能力不仅取决于侧支循环的管腔内径，而且受ACoA/PCoA血管末端压力梯度的影响。此外，侧支循环的建立与血管狭窄程度成正相关。脑动脉闭塞后，侧支循环建立的程度与Willis环的完整性和有效侧支循环的数量有关，多条侧支循环建立可显著缩小梗死体积。
3 脑侧支循环形成过程及调节因子的作用
动物实验表明，动脉狭窄或闭塞会导致血流动力学变化，血管剪切力改变和缺氧是血管再生的主要触发因素。在病理状态下，形成侧支循环的过程主要有2种——血管发生和动脉生成。前者是指缺血、缺氧引起已经存在的血管内皮细胞基膜瓦解，内皮细胞活化、迁移、增殖、黏附和再连接，形成管腔样结构，最终形成新生血管；后者是指由于动脉阻塞，血流再分配使侧支微动脉血流量和血管内剪切力增加，引起细胞增殖和血管重塑，从而形成较粗的功能性侧支动脉。脑侧支循环的形成与内源性促血管因子、血管内皮生长因子（vascularendothelial growth factor，VEGF）、血小板源性生长因子家族和血管生成素等共同作用有关。此外，转化生长因子、粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子、缺氧诱导因子-1α以及循环内皮祖细胞在血管再生过程中也发挥着重要作用。上述因子可能作用于血管内皮细胞和平滑肌细胞，既参与颅内外血管狭窄或闭塞的发生，同时又刺激血管新生，参与颅底和皮质表面异常血管的形成。
4 脑侧支循环的评估方法
脑侧支循环在缺血性脑血管病中对维持脑灌注起着重要作用。系统评估脑侧支循环有助于脑血管病个体化治疗方案的选择、临床预后的评估以及卒中风险的分层。
4.1 数字减影血管造影（digtal subtraction angiogaphy，DSA）
DSA被认为是评估侧支循环的金标准，可清晰显示各种侧支循环的解剖结构和代偿供血的范围，准确发现脑动脉狭窄或闭塞部位，在判断软脑膜侧支的开放程度方面也有着明显优势。不过，DSA也有其局限性。首先，它无法定量评估不同类型代偿模式的血流动力学状态；其次，在检查时需要采用高压注射器和一定剂量的对比剂，可能因压力作用而出现血流逆向充盈，导致产生假阳性造影结果；最后，DSA为有创性检查，其侵袭性及多种并发症是目前无法克服的难题，甚至可造成0.2%～1%的患者发生神经系统并发症乃至死亡。
4.2 CT血管造影（CT angiography，CTA）
CTA是一种无创性检查手段，可从不同角度显示两侧颈总动脉、颈内动脉和椎基底动脉的全程，而且能显示血管与骨性结构之间的关系。此外，CTA也可提供侧支循环的相关信息。在小样本研究中，将DSA侧支循环分级标准应用于CTA的一致性很高。最近的研究表明，增强CT扫描是评估软脑膜侧支吻合和缺血性卒中梗死体积的可行检查方法。此外，CT灌注成像也可早期显示缺血性卒中患者的脑血流动力学改变，有助于预测急性缺血性卒中患者动脉内溶栓的疗效。CTA的局限性包括：（1）分辨率有限，无法识别穿支动脉病变；（2）需要注射对比剂；（3）不能动态显示血流速度和血流量，对脑膜动脉等小血管的显示也不够理想。
4.3 磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）
最近20年内，MRA作为一种无创性检查手段取得了快速发展。MRA对于侧支循环的评估仅限于Willis环周围的主干血管，可提供侧支循环血管形态学和血流方向在内的相关信息，但其假阳性率较高，分辨率有限，不能显示血管充盈的动态过程。基于MRA的成像原理，MRA不能真实地反映侧支循环的情况，但对比增强MRA可弥补这一不足。
无论是CTA还是MRA，均不能反映血管闭塞后的脑灌注情况。而且，由于DSA、MRA和CTA检查费用昂贵，不能作为评价大脑中动脉（middlecerebral artery，MCA）闭塞患者侧支循环状态和随访的常规筛查手段。
4.4 经颅多普勒超声（transcranial Doppler，TCD）
TCD是一种无创、经济、简便、重复性好而且易被患者接受的脑血流监测手段，其最基本和最重要的价值是对颅内外动脉狭窄的诊断以及闭塞后侧支循环开放情况的评估。通过对血流速度、血流方向和频谱改变的检测以及配合压颈试验，TCD对侧支循环的评估的敏感性和特异性均较高，尤其对于眼动脉侧支循环的评估具有独特的价值。通过对同侧大脑前动脉和大脑后动脉血流动力学参数进行检测，TCD可间接反映MCA闭塞患者软脑膜支的代偿情况。Li等在TCD检测下建立大鼠大脑中动脉闭塞再灌注模型证实了超声成像检测脑缺血大鼠脑血流速度的可靠性。详细记录血流量变化的信息，有助于描述发生缺血再灌注损伤时急剧变化的脑血流动力学。因此，TCD已成为目前评价MCA闭塞患者侧支循环状态和随访的首选方法。然而，TCD在应用中受到骨窗穿透不良的限制，操作人员的技术水平也会对监测结果有较大的影响。而且，压颈试验有可能导致不稳定斑块脱落，导致栓塞等产重并发症。
4.5 动脉自旋标记（arterial spin labeling）ASL）磁共振灌注成像
虽然目前可通过很多方法获得侧支循环的相关信息，但ASL能选择性地显示主要血管供血区的灌注情况，包括侧支循环血管供血区，在时间和空间分辨率方面均优于现有的其他无创性检查技术。研究表明，ASL与MRA联合应用判断侧支循环与DSA的符合率较高，可作为替代DSA的无创性手段。Wang等对急性缺血性卒中患者分别使用ASL和MRI进行动态血流检查发现，ASL与灌注加权成像之间的影像重叠性良好，且能提供脑实质微血管的对比图像，可直观描述充血与再灌注损伤有关。ASL与PWI联合应用，可获得急性缺血性卒中患者的血流动力学信息。
尽管ASL是一种非对比剂灌注技术，但目前仍未能在临床广泛使用，其原因包括：（1）图像的噪声信号比普遍较低；（2）延迟动脉传送时间的ASL信号和标记与图像对应的基点之间具有很强的依赖关系。ASL发展所面临的挑战是如何使用自动化方法评估病灶大小，因为灰质与白质之间的脑血流量本身就存在差异。
5 脑侧支循环建立的临床意义
近年来，有关脑动脉狭窄或闭塞后侧支循环代偿作用的研究越来越多，而研究的最终目的是用于临床治疗。目前，在临床上可供选择的用于促进侧支循环建立的药物并不多。Liao等的研究证实，丁苯酞可显著提高脑缺血动物VEGF含量，促进小血管再生能力，提高局部CBF，缩小梗死体积并改善神经功能。Yang等对新生大鼠进行的研究显示，丁苯酞对脑微血管内皮细胞具有保护作用。Zhang等的研究也表明，丁苯酞可通过上调VEGF表达，促进梗死灶及其周围组织微血管新生，从而提高组织供氧量，在稳定神经功能的基础上减少对血管扩张的需求。Lu等的研究显示，丁苯酞可通过细胞外信号调节激酶通路促进血管新生。此外，丁苯酞还能显著改善颈内动脉颅内段重度狭窄患者的血管反应性，提示其具有促进侧支循环建立的作用。Lu等的研究显示，转染人组织激肽释放酶基因可显著上调脑缺血再灌注大鼠VEGF表达，促进血管发生，改善缺血周围局部脑血流，缩小梗死体积，并改善模型大鼠神经功能。Ling等的研究显示，内源性激肽释放酶可显著促进局灶性脑缺血大鼠梗死周围血管发生并改善神经功能。
在溶栓治疗前对侧支循环进行系统评估能预测缺血性卒中患者的最终梗死体积和临床转归。研究表明，血管造影显示的侧支循环程度决定着血运重建治疗后的血管再通率。因此，通过血管造影确定侧支循环程度有助于指导急性脑缺血患者的治疗决策。然而，缺血区侧支循环的过度灌注有可能增高脑出血风险，尤其在高血压患者中；同时，血管闭塞后的血流动力学紊乱可导致侧支循环动脉瘤的形成。
6 结语
侧支循环是缺血性卒中发生和转归的重要因素。初级侧支代偿为先天生成，目前临床无法干预。如何有效开放次级侧支循环和促进三级侧支代偿应成为临床治疗的重要研究方向。脑侧支循环代偿评价有助于个体化治疗方案的制定。促进血管再生和侧支建立的治疗手段已成为缺血性卒中治疗的新靶点。
