在脑部病变尤其是脑血管病的发生中，脑循环改变起着重要作用。因此，为尽快恢复脑细胞功能，应更加重视微循环水平上的治疗。脑微循环是指外径在300 μm（内径100 μm）以内的血管系统，即毛细血管和与其连接的微动脉和微静脉。脑微循环的主要结构和功能基础是血脑屏障（blood-brain barrier，BBB），由血管内皮细胞及其紧密连接、基底膜、星形胶质细胞终足组成。BBB在生理状态下为脑组织提供营养，而在脑梗死损伤机制中又起着重要作用。脑梗死时，首先发生微循环障碍，然后启动缺血级联反应，最后引起神经元损伤。因此，关注脑梗死后微循环的改变显得尤为必要，微循环修复也成为缺血性卒中最重要的治疗手段之一。
1 脑梗死时的微循环变化
脑梗死后，首先发生微循环水平上的缺血，并启动多种损伤机制，相互影响形成恶性循环，共同促进缺血级联反应，最终导致神经元损伤。
1.1 微循环超微结构改变
脑梗死后不同时间的电镜观察显示，微循环超微结构可发生一系列动态改变。缺血缺氧引起血管内皮细胞通透性增加、代谢改变、毒性物质产生，使紧密连接松弛、破坏，而炎症反应也可增加内皮细胞通透性。脑微血管基底膜的Ⅳ型胶原、层连蛋白和纤维连接蛋白含量显著减少，提示基底膜受到破坏。内皮细胞和局部脑组织产生的乳酸、花生四烯酸、谷氨酸、Ca2+内流等均可造成星形胶质细胞肿胀；胶质细胞中胶质纤维酸性蛋白表达上调也可造成星形胶质细胞肿胀（图1）。
图1 脑梗死后血脑屏障的破坏
A：正常的脑微循环，内皮细胞和星形胶质细胞通过基底膜紧密相连，血脑屏障完整；B：梗死后内皮细胞通透性增加；C：毛细血管后微静脉的内皮细胞表达白细胞黏附受体，白细胞黏附引起内皮细胞通透性增加；D：基底膜崩解，血液成分外漏
1.2 微小血栓形成
血小板在β-血小板球蛋白、二磷酸腺苷、血小板活化因子等作用下被活化而相互聚集；同时产生大量凝血酶，并在活化的血小板的诱导下促使纤维蛋白原形成纤维蛋白并沉积。在血管内皮细胞分泌的纤溶酶原激活物抑制剂-1的作用下，血液中的红细胞、白细胞、血小板和纤维蛋白一起沉积，从而形成微血栓，阻塞微血管（图2）。
图2 缺血性卒中后微血管内有形成分沉积和微血栓形成
1.3 炎症反应
缺血后30 min出现中性粒细胞集聚，约12 h达高峰，24 h后浸润脑实质。血管闭塞后，内皮细胞可产生肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β等炎性细胞因子，促使白细胞和内皮细胞表达大量黏附分子，导致白细胞黏附和聚集。
1.4 脑水肿
缺血使神经元和各种胶质细胞胞膜上的能量依赖型离子交换泵功能丧失，Na+内流而K+外流，水分子随Na+流入细胞内，从而造成神经元和胶质细胞肿胀，形成早期细胞毒性脑水肿；随后，由于BBB的破坏和通透性增加，血浆蛋白渗出至微血管外，引起液体聚积而产生血管源性脑水肿。
1.5 继发性出血
BBB破坏使血细胞外漏到组织内，形成出血性梗死。随着缺血时间的延长，脑血管自动调节功能丧失，动脉血压直接到达微循环，导致微血管破裂，形成实质性血肿。
1.6 侧支循环障碍
脑微循环存在许多侧支交通，不仅梗死灶周围，甚至对侧大脑半球也可发生微循环障碍。脑梗死后，脑血管自动调节功能障碍，水肿压迫周围脑组织和血管，进一步加重梗死灶周围侧支循环和微循环障碍。
脑微循环结构的改变使其供应营养和作为屏障的功能丧失，神经细胞在缺血缺氧情况下产生兴奋性氨基酸、自由基和Ca2+超载，启动神经元损伤；同时，神经细胞直接暴露于血液成分也可造成直接损伤。
2 微循环修复
在脑梗死后，应重视微循环的保护，否则缺血级联反应会进一步发展，最终造成不可逆性损伤。只有微循环结构和功能维持或恢复正常，才能保证脑细胞所需的物质和能量供应，维持营养代谢活动。缺血半暗带是治疗的核心靶点，血管再通恢复血流、改善侧支循环并维持合适的血流灌注是微循环恢复正常的关键。
2.1 清除管腔内沉积物
其主要目的是阻止微小血栓形成和去除血管内微血栓，促进血流灌注修复。
2.1.1 溶栓治疗
溶栓治疗旨在溶解已形成的微小血栓，在出现不可逆性损害之前实现再灌注，从而阻断缺血级联反应的发展，是目前拯救微循环障碍的最有效方法。溶栓药可直接激活纤溶酶原形成纤溶酶，从而溶解血栓中的纤维蛋白。
2.1.2 抗凝治疗
抗凝治疗可阻止微小血栓的进一步发展。肝素类物质主要通过抑制凝血酶而阻止微小血栓的发展。直接凝血酶抑制药，如水蛭素和阿加曲班，则可与已形成的血栓的凝血酶结合使之失活，除能阻止微小血栓发展外，还可起到破坏微血栓的作用，目前已开始应用于临床。
2.1.3 降纤治疗
降纤药能裂解纤维蛋白原分子上的纤维蛋白肽，生成纤维蛋白单体，自身交联形成纤维蛋白多聚体，这种多聚体很容易被内源性纤溶系统破坏，进而被网状内皮系统清除。纤维蛋白原水平降低可降低血栓形成风险，并使血液黏滞度降低，从而加快血流速度，增加缺血区灌注，改善微循环。
2.1.4 抗血小板治疗
抗血小板药通过不同途径抑制血小板活性和聚集，减少血小板与血管壁的黏附。然而，抗血小板药对微循环内已形成的微血栓作用微弱，仅能阻止微血栓扩大和预防新的微血栓形成，因此主要用于卒中预防。
2.2 修复血管壁
缺血引致以血管内皮细胞为核心的血管壁病变，而在细胞水平上，线粒体损害是缺血性损伤级联反应的源头。因此，修复血管壁和线粒体对于维持脑微循环具有重要意义。除改善血氧供给外，人们一直在不断寻找治疗药物。近年来的实验研究表明，丁苯酞能修复受损血管壁以及血管内皮细胞的线粒体（图3）。
图3 丁苯酞对脑微循环形态学改变的影响
对照组微血管形态结构受损最重，血管明显狭窄、变细，管腔内沉淀物较多（A），微血栓较常见（B）；血管内皮细胞受损严重，出现肿胀、皱褶、重叠、破碎突向管腔，细胞间紧密连接受损；基底膜出现断裂、扭曲等（C）。而丁苯酞组微血管结构基本完整，管腔内仅见少量红细胞（D）
2.3 促进血管发生
脑梗死后，缺血性损伤启动内源性血管发生。我们的系列实验研究显示，丁苯酞能促进梗死区血管增多，免疫标记显示为新生血管。
2.4 其他
改善微循环可使药物最大限度地抵达缺血区，有可能对血管内皮细胞或BBB发挥作用，但经过深入研究且确实有效的方法却甚少。虽然抗炎治疗在动物实验中获得了一定的成功，但临床试验的疗效尚不确定。有学者认为，自由基清除剂、神经生长因子、内皮源性舒张因子等具有保护BBB的作用，但在临床试验中的疗效未能肯定。在动物实验中，亚低温能降低BBB通透性，减轻脑水肿和脑细胞损害，并减少梗死脑组织水含量。
我们相信，随着对微循环研究的深入，将会迸一步阐明微循环障碍在缺血性脑血管病中的作用，并进一步开发出针对性强的治疗措施，从而改善患者的预后。
