Src家族激酶（Src family kinase，SFK）包括c-Src、Lyn、Fyn、Lck、Hck、Fgr、Blk、Yes和Yrk。根据氨基酸序列，SFK可分为2个亚族：一族为c-Src、Fyn、Yes和Fgr，在不同组织中广泛表达；另一族为Lck、Blk、Lyn和Hck，与造血细胞密切相关。目前认为，SFK是不同细胞多样信号传输和整合的关键点。Src激酶是目前研究最为深入同时也是与人类疾病联系最为密切的SFK成员，其通过信号转导调控细胞生长、分化和存活，影响细胞黏附、迁移和侵袭，同时还参与突触传递的调节。研究表明，脑血管病的发生与失去Src激酶的调节有关。
1 Src激酶
1.1 Src激酶的结构与激活
所有SFK成员都由几个特殊结构域组成，从N-末端至C-末端依次为SH4、SH3、SH2和SH1结构域。SH4结构域含有豆蔻酰化位点，在某些情况下也发生棕榈酰化，这2种脂类修饰为Src激酶靶向细胞内膜并与其结合所必需。在SH4与SH3结构域之间存在1个特殊结构域，其在不同SFK成员之间存在差异性并可能有着特殊的功能。SH3结构域由约60个氨基酸残基组成，在靶蛋白2型聚脯氨酸（polyproline typeⅡ，PPⅡ）中成螺旋序列，可与富含脯氨酸的多肽位点结合，因此在蛋白质-蛋白质相互作用中起着非常重要的作用。SH2结构域由约100个氨基酸残基组成，可在短期内使靶蛋白中的特定氨基酸序列酪氨酸磷酸化。SH1为催化结构域，其与ATP和底物肽结合并介导磷酸化。C-末端是1个含有酪氨酸残基（人：Tyr530）或酪氨酸残基（小鼠：Tyr527）的负性调控区域，当C-末端Src激酶（C-terminal Src kinase，Csk）磷酸化时可与SH2结构域相互作用。
Src活性调节是通过一系列复杂的限制ATP亲和性和激酶结构域活性位点分子之间的相互作用引起的。Src激酶的激活通常发生于细胞膜，通过Csk诱导分子内SH2结构域与C-末端Tyr530结合并发生磷酸化，使分子呈头尾卷曲状态，将酶活性中心遮盖，使Src激酶活性处于抑制状态。Tyr419去磷酸化可促进Src激酶活化。SH3结构域结合SH2再与激酶结构域的连接器连接，两者的相互作用保证激酶无论是在关闭、失活和破坏时足以引起激酶的激活。例如，SH2末端尾部的释放促进SH2结构域与其他酪氨酸磷酸化蛋白如黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）之间的相互作用可使Src激酶激活。
1.2 Src激酶的生物学作用
1.2.1细胞黏附和侵袭
细胞与细胞（黏附连接）和细胞基质（黏着斑）连接的动态转换是正常细胞黏附、迁移和分裂的关键。Src激酶在这些连接的聚合和分解中起着关键作用。Src激酶的亚细胞定位是使其起到作用的关键。活化的Src激酶通过N-末端的脂肪酸与细胞膜相连接，改变膜一细胞骨架接口位点，从而促进黏附连接和黏着斑转换。
黏附连接通过同型钙黏蛋白分子与其邻近细胞之间的相互作用得以维持。钙黏蛋白缺失是上皮细胞转变为间质细胞的关键，而且与细胞的潜在侵袭性和转移性增强有关。增强Src激酶信号转导可下调钙黏蛋白表达，减少细胞与细胞之间的黏附。在细胞周边，活化的Src激酶形成胞质蛋白复合体，如FAK和Crk相关性底物（CRK-associatedsubstrate，CAS），Src激酶与FAK结合并介导信号进入细胞内，从而影响细胞的运动、存活和增殖。SRC-FAK之间的复杂相互作用与多种载体有关，包括CAS、桩蛋白等，从而在促进肌动蛋白重塑和细胞迁移中起着关键作用。
1.2.2细胞增殖和存活
Src激酶的激活能促进细胞周期蛋白A、D、D1、D3/CDK4/6复合体以及A/CDK2复合体表达，加速细胞从G1期向S期过渡，引起细胞增殖。例如，Src激酶过度表达可取消细胞周期从G0期向G1期过渡对转录因子Myc的需求，但G1期向S期过渡则不然。另外，抑制Src激酶可减少β-连环蛋白与细胞周期蛋白D1和Myc的结合。
1.2.3调节血管发生
血管发生是一个非常复杂的过程，其通过已存在的微血管的生长形成新生血管，这一过程涉及内皮细胞的迁移、侵袭和增殖。血管生长因子或细胞因子与血管内皮细胞上的受体结合后，受体被激活，然后引发一系列下游信号，诱导细胞增殖和迁移，最终导致血管形成。这些血管生长因子包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast gowthfactor，FGF）、肝细胞生长因子（hepatocyte growthfactor，HGF）、血管生成素和白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）。
Src激酶可调控血管生长因子和细胞因子的表达。作为一种血管生长因子，IL-8具有调节血管生成的重要作用，其表达与Src激酶的激活密切相关。Src激酶抑制剂4-氨基-5-（4-氯苯基）-7-（叔丁基）吡唑[3，4-d]嘧啶（PP2）可抑制IL-8启动子的活性，而激活的Src激酶可提高人微血管内皮细胞内IL-8启动子的活性。应用Src激酶抑制剂可阻止IL-8诱导的VEGF受体-2磷酸化和Src激酶受体复合体形成，并降低血管通透性。另外，Src激酶可与血管生长因子受体（如VEGF受体）结合，在内皮细胞或肿瘤细胞中引发下游信号。VEGF受体-1/SFK复合体可导致FAK、p130Cas以及静止状态下的c-Src激酶磷酸化，进而导致细胞迁移减少。VEGF刺激的Src激酶活性能促进FAK/αvβ5复合体形成，该复合体为血管通透性、内皮细胞存活和新生血管形成所必需。VEGF能使Src激酶基因缺陷小鼠血管通透性降低也进一步支持Src激酶为VEGF诱导血管发生所必需。
2 Src激酶与信号转导通路
Src激酶与体内多条信号转导通路相联系。Src激酶可被生长因子、细胞因子和免疫细胞受体、G蛋白耦联受体以及整合素和其他细胞黏附分子激活，然后使相应的信号转导通路活化，引起细胞的多种生理学效应。
2.1 Src激酶与Janus激酶（Janus kinase）-信号转导和转录激活因子（signal transducer and activator oftranscription，STAT）通路
STAT可与特定的含磷酸化酪氨酸的肽段结合，能被多种细胞因子以及其他因子所激活。通常情况下，细胞因子受体亚基和JAK聚合，诱导JAK自磷酸化或反磷酸化以及随后的受体磷酸化，使SH2结构域内的结合位点与相应的STAT结合，然后在JAK作用下磷酸化，诱导STAT二聚化并进入细胞核，从而激活靶基因的转录和翻译。Src激酶能激活STAT3引起细胞增殖。
2.2 Src激酶与BK信号通路
大电导钙激活钾通道（large conductance voltage and Ca2-actlvated K+ channel，BK）分布广泛，通过促进膜复极化参与多种细胞过程的调节。作为Src激酶的一种下游效应物，BK通道的开放或关闭直接受到Src激酶的调控。在正常生理情况下，5-羟色胺、血管紧张素Ⅱ等血管收缩物质能与G蛋白耦联受体结合，引起Src激酶活化和BK α亚基酪氨酸磷酸化，从而抑制BK通道的开放，进而引起平滑肌细胞膜去极化和血管收缩。
2.3 Src激酶与丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase， MAPK）通路
MAPK信号通路对于细胞周期的运行和基因表达具有重要的调控作用，而Src激酶可直接调控MAPK信号通路的上游激活蛋白Ras，活化的Ras可与丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Raf-1氨基端结合并使其激活，后者又进一步激活MAPK/胞外信号调节激酶（extraceUular siglal-regulated kinase，ERK）和MAPK/ERK激酶（MAPK/ERK kinase，MEK），从而参与细胞的增殖和分化。同时，活化的MAPK通路也可磷酸化Src激酶的相应位点，导致转录因子激活，从而干扰细胞周期和细胞转化过程。
2.4 Src激酶与其他信号通路
Src激酶可直接激活FAK和其同系物Pyk2，调控细胞黏附和迁移。活化的Src激酶可影响Rac/Rho通路，调节细胞骨架、调节三磷酸肌醇和二酰甘油的生成途径、调节进入细胞的Ca2+以及激活不同亚型的蛋白激酶C。此外，活化的Src激酶还可调节PI3K/Akt信号通路以促进细胞的存活。
3 Src激酶与脑血管病
3.1 Src激酶与脑缺血
脑缺血会导致一系列损伤，包括细胞死亡、脑水肿以及其他细胞反应，而血管发生和微血管功能重建能促进缺血性卒中后的恢复。在脑缺血后，Src激酶活性急剧增高，通过调节N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体活性促进Caz+内流，最终导致神经元死亡。而且，活化的Src激酶还可通过Raf磷酸化激活ERK，后者可促进参与基因表达的各种转录因子的磷酸化。ERK的激活在脑缺血或缺氧后对细胞凋亡具有保护作用，抑制ERK活性可加重脑缺血引起的神经损伤。研究还显示，Src激酶抑制剂PP2可缩小局灶性脑缺血大鼠脑梗死体积和改善神经功能。
3.2 Src激酶与脑出血
Src激酶抑制剂PP2可减少凝血酶对Src激酶的激活、减轻兴奋性氨基酸介导的兴奋毒性、VEGF和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）介导的血管通透性改变以及细胞因子介导的炎症反应等。这些活动都参与了脑出血急性期的脑损伤和恢复期的自我修复。一系列脑出血动物实验表明，抑制Src激酶活性可减轻血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的破坏和血管源性水肿、减少MAPK和神经细胞周期蛋白的激活和神经元死亡。
3.3 Src激酶与颅内动脉瘤
在对实验性大鼠脑动脉瘤的形成机制进行研究后，Jamous等提出了血管内皮损伤后血管壁炎症反应是颅内动脉瘤病理发生的基本步骤，并对动脉瘤形成过程提出如下理论：颅内动脉瘤的发生分为血流动力学变化所致的血管内皮损伤、炎症带形成和发展以及巨噬细胞和蛋白水解酶降解导致动脉管壁囊状扩张等3个序贯阶段。血管内皮钙黏蛋白-β-连环蛋白复合体广泛参与维持血管内皮的稳定与完整、内皮通透性、内皮细胞凋亡、炎症细胞浸润、机械应力感受以及基质金属蛋白酶激活等诸多细胞内信号的转导和调控。研究表明，血管内皮细胞间连接及其相关信号参与了颅内动脉瘤的形成过程。Src激酶可通过调控血管内皮钙黏蛋白的磷酸化及各种细胞内信号分子，在颅内动脉瘤的形成中起着重要作用。由此可见，干预Src激酶与相应受体有可能预防颅内动脉瘤的形成。
4 结语
Src激酶通过各种受体参与体内众多信号转导通路从而引发一系列生物学效应，在细胞生长、增殖、分化、迁移和凋亡等生理学过程中起着重要作用。异常活化的Src激酶可导致各种脑血管病的发生，可作为各种脑血管病临床治疗的新靶点。事实上，已有多种抑制Src激酶信号通路的药物逐渐进人临床试验阶段，目前正在评估这些Src激酶抑制剂的临床价值。
然而，许多根本性问题仍有待进一步解决。例如，尚未阐明Src激酶与其受体作用的确切分子机制，各结构域在Src激酶与其受体结合中的功能也不清楚。因此，对Src激酶在脑血管病中作用机制仍需进行更系统的研究。
