快速进行性痴呆的中老年女性 1 例

2017-01-19 19:28 来源:丁香园 作者:王蓓
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女,63 岁,家庭妇女。进行性智能减退、精神行为异常 1 月余。1 月前家属发现患者出现明显记忆力下降,不记得早饭吃什么,不能认出自己睡的床,不认识回家的路,伴视物模糊,行走不稳。有时幻视、幻听,胡言乱语,伴双上肢不自主抖动。症状进行性加重。并出现晚上乱跑,起来做饭等异常行为。病程中无发热。既往体健。不偏食。否认毒物接触史。否认手术史和输血史。

体格检查:神志清楚,查体不能完全配合,记忆力、计算力、理解力下降,100-7 = 97,执行功能减退,颅神经(-)。四肢肌张力稍高,肌力 5 级,双侧腱反射稍高,双侧巴氏征阳性。双侧肢体痛觉、触觉对侧存在,指鼻及跟膝胫试验不能配合。见双上肢肌阵挛。

定位诊断思路见下图:

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图 1  定位诊断思路

定性诊断思路如下:

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图 2 定性诊断思路

该患者表现为快速进展性痴呆(rapidlyprogressive dementia, RPD),需要排除」VITAMINS」系列疾病。脑血管病(vascular,V)、感染 (infectious,I)、中毒/代谢(toxic-metabolic,T)、自身免疫性脑炎(autoimmune,A)、肿瘤(metastasis,M)、医源性(iatrogentic,I)、神经系统变性病(neurodegenerative,N)、系统性疾病/癫痫(systemic/seizures,S)。

患者无中毒,代谢,用药以及系统性疾病病史。通过辅助检查进一步排除脑血管病,特殊感染(梅毒或艾滋病)等。头颅 MRI(图 3)提示皮层绸带征,脑电图(图 4)提示周期性三相波,结合较为特异的「肌阵挛」征象,临床诊断「克雅病」。予丙种球蛋白(0.4 mg/kg)5 天疗程,以及大剂量激素冲击治疗后,患者病情仍进行性加重,出现缄默状态。病程上不支持自身免疫脑炎。

图 3 头颅 MRI

图 4 脑电图 广泛导联可见周期性三相波(见红色箭头所示)

最终诊断:拟诊散发型克雅病(Creutzfeldt-Jakobdisease, CJD)

基于该病例的问题

1. 什么是克雅病?什么是朊蛋白?朊蛋白病有哪些?

克雅病是由朊蛋白 (prion) 这一特殊病原体引起的,一类少见的、致死性、亚急性中枢神经系统退行性疾病。

朊蛋白为一种不含核酸的蛋白粒子,由位于第 20 号染色体上的朊蛋白(PRionN Protein, PRNP)基因编码,共有 253 个氨基酸组成。正常的朊蛋白 PrPc 在神经元和神经胶质细胞中高度表达,为富含α螺旋的可溶性细胞膜糖蛋白,能被蛋白酶降解。其生理功能未明确。可能与突触信号传导及铜离子转运有关。

PrPsc 是 PrPc 的异常异构体,两者的氨基酸序列完全相同,由于空间结构不同,PrPsc 富含β片层结构,不可溶解且不能被蛋白酶降解,易在细胞内形成淀粉样沉淀。由于朊蛋白基因 PRNP 突变、老年、应激、紫外线或者某些药物可导致 PrPc 空间构象的改变。PrPsc 既有遗传性, 又有传染性。与 PrPc 结合后,可以诱导结构改变,复制出病理蛋白。

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图 5 朊蛋白从正常结构 PrPc(绿色圆点标识)自我复制成为病理蛋白 PrPsc

朊蛋白病 (prion disease),又称作传染性海绵状脑病 (transmissiblespongiformencephalopathies,TSE) 具有潜伏期长、病死率高、愈后差的特点。包括人朊蛋白病,以及其他哺乳动物感染如疯牛病、羊痒病、鹿慢性萎缩症等。人朊蛋白病包括克雅氏病 (Creutzfeldt-Jakobdisease ,CJD)、家族性致死性失眠症(FFI)、Gerstmann–Sträussler–Scheinker(GSS)综合征,Kuru 病,变异型蛋白酶敏感朊蛋白病(VPSPr)和朊蛋白相关脑淀粉样血管病 (PrP-CAA)。

2. CJD 的流行病学?传播途径是什么?

CJD 全球流行,年发病率为 1~2/100 万。根据发病原因,CJD 可分为散发型 (sCJD)、家族遗传型 (fCJD 或 gCJD)、医源型 (iCJD) 和变异型 (vCJD) 等。其中,多数为 sCJD(90%)其次为 gCJD(9%),iCJD 和 vCJD 发病率最低(1%)。除散发型,其他三型在不同国家间差异很大。

gCJD 是由 PRNP 基因的多种突变引起,包括点突变、插入突变及删除突变,呈常染色体显性遗传的特点。iCJD 为医疗诊治过程中使用朊蛋白污染的药物、器材或医疗器械等而获得。常见的感染途径有器官移植 (角膜、脊髓、硬脑膜、肝脏),垂体来源激素 (生长激素、促性腺激素) 的应用,输血及血制品等。vCJD 于 1996 年首次在英国报道,由于食入 TSE 病牛肉而感染,还可通过输血传播。

3. CJD 的临床表现是怎样的?

CJD 又称为皮质-纹状体-脊髓变性。临床主要表现为皮层功能损害、小脑功能障碍、脊髓前角损害和锥体束损害等症状及体征。四种不同类型的表现如下表(表 1)

表 1 CJD 不同类型的临床表现

4. 什么是皮层绸带征?哪些疾病可出现这一征象?

皮层绸带征是影像学上形象的表达,指沿皮层沟回走行的带状高信号。CT 上表现为脑回状高密度,沿脑表面曲线状走行。T1 序列上高信号,在弥散磁共振加权成像 (DWI) 和液体衰减反转恢复序列 (FLAIR) 上也呈高信号。

又称作皮质层状坏死(cortical laminar necrosis,CLN),为一个或多个脑皮质层的局灶性或弥漫性坏死。见于多种原因造成中枢神经系统氧和(或)糖的摄取障碍及脑能量代谢异常。如缺血缺氧性脑病、渗透压脑病、狼疮脑病、CJD、低血糖脑病、MELAS、杨桃中毒、脑梗塞、癫痫持续状态、低血糖等引起。 

5. 各种辅助检查在 CJD 诊断中的价值如何?

CJD 的辅助检查主要有病理、脑电图、脑脊液及影像学检查。病理检查为诊断的金标准,但临床应用并不广泛。因此,其他辅助检查对临床诊断显得尤为重要,其中脑电图、影像学为无创性检查,影像学检查更为敏感,而脑脊液检查特异性较高。CJD 患者的脑电图、脑脊液及影像学检查表现如下(表 2)

表 2 各种辅助检查在 CJD 患者中的应用


6. CJD 的诊断标准是怎样的?

根据不同的临床类型来设定诊断标准。诊断可分为:确诊(有病理依据),拟诊和可疑。

表 3  不同临床类型 CJD 的诊断标准


7. 除了病理诊断,目前有什么 biomarker 能帮助明确诊断吗?

CJD 的主要病理特征为神经细胞脱失,星形胶质细胞增生、海绵状变性,脑活检发现海绵状变和 PrPSC 可确诊。

近期最新进展:通过扩增技术检测 PrPsc。这一技术称作 real-timequaking-induced conversion (RT‑QuIC),在脑脊液或者嗅球粘膜中检测异常的朊蛋白。两者诊断的灵敏度分别为 96% 和 97%,特异度都达到 100%。

8. CJD 的治疗

CJD 无特效疗法,主要是对症支持治疗及加强护理。根据临床症状给予抗惊厥药,抗肌阵挛药,抗精神病药物等;此外需要加强营养支持。

患者一经诊断,应向疾病控制中心报告,并对患者进行隔离,对其使用过的生活用品和医疗用品进行销毁,以防医源性感染。患者的分泌物、尿液、粪便及病房不需特殊消毒处理,污染有患者血液或其他组织的物品可用 2% 游离氯的 NaClO 或 2 mol/L NaOH 表面覆盖浸泡 1~2 h 进行处理。医务人员尽量避免直接接触患者的血液和脑脊液,一旦暴露应立即用大量清水冲洗;日常接触患者最好带手套,但无需呼吸道防护。对于 CJD 密切接触者无需进行隔离或临床观察。

由于 vCJD 可通过血液传播,故对引起 vCJD 血源传播的途径应进行严格管理。严格筛选献血者,加强献血记录追查,以及对血制品进行恰当处理。

参考文献

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编辑: 徐雪

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