女，63 岁，家庭妇女。进行性智能减退、精神行为异常 1 月余。1 月前家属发现患者出现明显记忆力下降，不记得早饭吃什么，不能认出自己睡的床，不认识回家的路，伴视物模糊，行走不稳。有时幻视、幻听，胡言乱语，伴双上肢不自主抖动。症状进行性加重。并出现晚上乱跑，起来做饭等异常行为。病程中无发热。既往体健。不偏食。否认毒物接触史。否认手术史和输血史。
体格检查：神志清楚，查体不能完全配合，记忆力、计算力、理解力下降，100-7 = 97，执行功能减退，颅神经（－）。四肢肌张力稍高，肌力 5 级，双侧腱反射稍高，双侧巴氏征阳性。双侧肢体痛觉、触觉对侧存在，指鼻及跟膝胫试验不能配合。见双上肢肌阵挛。
定位诊断思路见下图:
图 1 定位诊断思路
定性诊断思路如下：
图 2 定性诊断思路
该患者表现为快速进展性痴呆（rapidlyprogressive dementia, RPD），需要排除」VITAMINS」系列疾病。脑血管病（vascular,V）、感染 (infectious,I)、中毒/代谢（toxic-metabolic,T）、自身免疫性脑炎（autoimmune,A）、肿瘤（metastasis,M）、医源性（iatrogentic，I）、神经系统变性病（neurodegenerative,N）、系统性疾病/癫痫（systemic/seizures,S）。
患者无中毒，代谢，用药以及系统性疾病病史。通过辅助检查进一步排除脑血管病，特殊感染（梅毒或艾滋病）等。头颅 MRI（图 3）提示皮层绸带征，脑电图（图 4）提示周期性三相波，结合较为特异的「肌阵挛」征象，临床诊断「克雅病」。予丙种球蛋白（0.4 mg/kg）5 天疗程，以及大剂量激素冲击治疗后，患者病情仍进行性加重，出现缄默状态。病程上不支持自身免疫脑炎。
图 3 头颅 MRI
图 4 脑电图 广泛导联可见周期性三相波（见红色箭头所示）
最终诊断：拟诊散发型克雅病（Creutzfeldt-Jakobdisease, CJD）
基于该病例的问题
1. 什么是克雅病？什么是朊蛋白？朊蛋白病有哪些？
克雅病是由朊蛋白 (prion) 这一特殊病原体引起的，一类少见的、致死性、亚急性中枢神经系统退行性疾病。
朊蛋白为一种不含核酸的蛋白粒子，由位于第 20 号染色体上的朊蛋白（PRionN Protein, PRNP）基因编码，共有 253 个氨基酸组成。正常的朊蛋白 PrPc 在神经元和神经胶质细胞中高度表达，为富含α螺旋的可溶性细胞膜糖蛋白，能被蛋白酶降解。其生理功能未明确。可能与突触信号传导及铜离子转运有关。
PrPsc 是 PrPc 的异常异构体，两者的氨基酸序列完全相同，由于空间结构不同，PrPsc 富含β片层结构，不可溶解且不能被蛋白酶降解，易在细胞内形成淀粉样沉淀。由于朊蛋白基因 PRNP 突变、老年、应激、紫外线或者某些药物可导致 PrPc 空间构象的改变。PrPsc 既有遗传性, 又有传染性。与 PrPc 结合后，可以诱导结构改变，复制出病理蛋白。
图 5 朊蛋白从正常结构 PrPc（绿色圆点标识）自我复制成为病理蛋白 PrPsc
朊蛋白病 (prion disease)，又称作传染性海绵状脑病 (transmissiblespongiformencephalopathies，TSE) 具有潜伏期长、病死率高、愈后差的特点。包括人朊蛋白病，以及其他哺乳动物感染如疯牛病、羊痒病、鹿慢性萎缩症等。人朊蛋白病包括克雅氏病 (Creutzfeldt-Jakobdisease ，CJD)、家族性致死性失眠症（FFI）、Gerstmann–Sträussler–Scheinker（GSS）综合征，Kuru 病，变异型蛋白酶敏感朊蛋白病（VPSPr）和朊蛋白相关脑淀粉样血管病 (PrP-CAA)。
2. CJD 的流行病学？传播途径是什么？
CJD 全球流行，年发病率为 1～2/100 万。根据发病原因，CJD 可分为散发型 (sCJD)、家族遗传型 (fCJD 或 gCJD)、医源型 (iCJD) 和变异型 (vCJD) 等。其中，多数为 sCJD（90%）其次为 gCJD（9%），iCJD 和 vCJD 发病率最低（1%）。除散发型，其他三型在不同国家间差异很大。
gCJD 是由 PRNP 基因的多种突变引起，包括点突变、插入突变及删除突变，呈常染色体显性遗传的特点。iCJD 为医疗诊治过程中使用朊蛋白污染的药物、器材或医疗器械等而获得。常见的感染途径有器官移植 (角膜、脊髓、硬脑膜、肝脏)，垂体来源激素 (生长激素、促性腺激素) 的应用，输血及血制品等。vCJD 于 1996 年首次在英国报道，由于食入 TSE 病牛肉而感染，还可通过输血传播。
3. CJD 的临床表现是怎样的？
CJD 又称为皮质-纹状体-脊髓变性。临床主要表现为皮层功能损害、小脑功能障碍、脊髓前角损害和锥体束损害等症状及体征。四种不同类型的表现如下表（表 1）
表 1 CJD 不同类型的临床表现
4. 什么是皮层绸带征？哪些疾病可出现这一征象？
皮层绸带征是影像学上形象的表达，指沿皮层沟回走行的带状高信号。CT 上表现为脑回状高密度，沿脑表面曲线状走行。T1 序列上高信号，在弥散磁共振加权成像 (DWI) 和液体衰减反转恢复序列 (FLAIR) 上也呈高信号。
又称作皮质层状坏死（cortical laminar necrosis,CLN），为一个或多个脑皮质层的局灶性或弥漫性坏死。见于多种原因造成中枢神经系统氧和（或）糖的摄取障碍及脑能量代谢异常。如缺血缺氧性脑病、渗透压脑病、狼疮脑病、CJD、低血糖脑病、MELAS、杨桃中毒、脑梗塞、癫痫持续状态、低血糖等引起。
5. 各种辅助检查在 CJD 诊断中的价值如何？
CJD 的辅助检查主要有病理、脑电图、脑脊液及影像学检查。病理检查为诊断的金标准，但临床应用并不广泛。因此，其他辅助检查对临床诊断显得尤为重要，其中脑电图、影像学为无创性检查，影像学检查更为敏感，而脑脊液检查特异性较高。CJD 患者的脑电图、脑脊液及影像学检查表现如下（表 2）
表 2 各种辅助检查在 CJD 患者中的应用
6. CJD 的诊断标准是怎样的？
根据不同的临床类型来设定诊断标准。诊断可分为：确诊（有病理依据），拟诊和可疑。
表 3 不同临床类型 CJD 的诊断标准
7. 除了病理诊断，目前有什么 biomarker 能帮助明确诊断吗？
CJD 的主要病理特征为神经细胞脱失，星形胶质细胞增生、海绵状变性，脑活检发现海绵状变和 PrPSC 可确诊。
近期最新进展：通过扩增技术检测 PrPsc。这一技术称作 real-timequaking-induced conversion (RT‑QuIC)，在脑脊液或者嗅球粘膜中检测异常的朊蛋白。两者诊断的灵敏度分别为 96% 和 97%，特异度都达到 100%。
8. CJD 的治疗
CJD 无特效疗法，主要是对症支持治疗及加强护理。根据临床症状给予抗惊厥药，抗肌阵挛药，抗精神病药物等；此外需要加强营养支持。
患者一经诊断，应向疾病控制中心报告，并对患者进行隔离，对其使用过的生活用品和医疗用品进行销毁，以防医源性感染。患者的分泌物、尿液、粪便及病房不需特殊消毒处理，污染有患者血液或其他组织的物品可用 2% 游离氯的 NaClO 或 2 mol/L NaOH 表面覆盖浸泡 1～2 h 进行处理。医务人员尽量避免直接接触患者的血液和脑脊液，一旦暴露应立即用大量清水冲洗；日常接触患者最好带手套，但无需呼吸道防护。对于 CJD 密切接触者无需进行隔离或临床观察。
由于 vCJD 可通过血液传播，故对引起 vCJD 血源传播的途径应进行严格管理。严格筛选献血者，加强献血记录追查，以及对血制品进行恰当处理。
参考文献
1.Paterson RW, Takada LT, Geschwind MD.Diagnosis andtreatment of rapidly progressive dementias.Neurol Clin Pract. 2012，2(3):187-200.
2. 王珍燕，卢洪洲. 克雅病诊治. 中国感染与化疗杂志, 2013, 13(5):400-404
3.Lee J, Hyeon JW, Kim SY, Hwang KJ, Ju YR, Ryou C.Review:Laboratory diagnosis and surveillance of Creutzfeldt-Jakob disease.J Med Virol.2015,87(1):175-86.
4.Vitali P, Maccagnano E, Caverzasi E, Henry RG, Haman A, Torres-Chae C, Johnson DY, Miller BL, Geschwind MD. Diffusion-weighted MRI hyperintensity patternsdifferentiate CJD from other rapid dementias. Neurology. 2011,17;76(20):1711-9
5.ZanussoG, Monaco S, Pocchiari M, Caughey B.Advanced tests for early and accurate diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease.NatRev Neurol. 2016,12(6):325-33.
