要点：
- ·电压门控性钾通道（VGKC）抗体相关性脑炎是边缘叶脑炎类型之一，其特点是急性至亚急性起病的意识混乱和认知功能障碍，内侧颞叶癫痫，精神紊乱等。
- · 在快速进展性痴呆的其他病因中，该病对免疫治疗反应良好，故正确并早期诊断是至关重要的。
- · 散发性Creutzfeldt-Jakob病（sCJD）一般表现为快速进展性痴呆，出现小脑，锥体外系，视觉，行为或精神症状。
- · VGKC抗体相关性脑炎由于在临床，神经影像学，生化特性方面与sCJD表现重叠而容易与之相混淆。需进行仔细且完整的评估，以免将一个可逆性疾病误诊为不可治性的疾病。
病例报告
病史：
患者女性，65岁，主因快速进展性认知功能障碍4个月入院。
患者于4个月前逐渐出现异常行为和记忆损害，并主诉心神不宁和疲劳感，发病前患者能够正常进行所有日常生活活动。2个月前出现日常活动功能障碍，抑郁，行为症状和记忆功能损害加重，就诊于精神科行脑MRI检查未显示任何异常。本次就诊显示意识混乱，生活不能自理。既往无吸烟，饮酒以及神经精神疾病病史。由于快速进展的症状，患者收入院进行进一步评估。
查体：
神经科查体显示颅神经以及感觉神经正常。四肢肌力正常，但双侧巴士征阳性。MMSE评分为19/30，主要为视空间和时间定向力以及语言功能障碍，进一步神经心理学评估显示语言（语言流利性及命名），记忆和选择性注意力功能受损。伴有意识状态的波动以及幻觉。
辅助检查：
EEG显示背景波形为7-8Hz，在额叶区域伴有慢的高波幅的两相和三相波（图A）。入院后数天，患者出现了面部和肢体强直性癫痫发作，以及全身强直发作。在经过左乙拉西坦治疗后，癫痫发作的严重程度和频率以及EEG异常（图B）均有所好转。但神经心理学测试没有改变。一般血液学检查正常，狼疮抗凝物、抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗心磷脂抗体及冷球蛋白检测均为阴性。血清肿瘤标志物和血管紧张素转化酶也在正常范围内。
头部核磁Flair, T2以及DWI成像显示右侧海马皮层和左侧纹状体低信号（图C-E）。与之相比，ADC成像显示左侧壳核和尾状核弥散受限（图F）。脑脊液细胞计数和蛋白含量正常。电泳显示血清和脑脊液寡克隆带阳性。血清及脑脊液伯氏疏螺旋体以及梅毒螺旋体抗体，脑脊液细菌和真菌培养均为阴性。单纯疱疹病毒1和2、巨细胞病毒、HIV、EB病毒、人类疱疹病毒6、水痘一带状疱疹病毒、微小病毒B19、 麻疹病毒、腺病毒和肠道病毒的脑脊液和血清nPCR分析均为阴性。
脑脊液（CSF）检查显示tau蛋白总数明显增高(>1,200 pg/mL) ，14-3-3 蛋白检测为阳性，后者通过Western blot半定量法测定。患者14-3-3蛋白带的密度值高于内置的对照样本的5倍（无14-3-3蛋白的非CJD患者），并与一例典型的sCJD患者水平相当，后者朊蛋白基因（PRNP）129密码子位点为蛋氨酸纯合性，尸检证实为病理性朊蛋白1型（MM1型）。本例患者PRNP分析显示多态性密码子129位点为蛋氨酸/缬氨酸杂合性。全身CT成像，胃十二指肠镜检，结肠镜检，以及妇科检查均为正常。
治疗及转归：
给予患者静脉免疫球蛋白（ 0.4mg/kg体重/天，连续5天）和类固醇激素（甲泼尼龙1g /天，共5天）治疗，随后口服糖皮质激素治疗（口服泼尼松龙50mg/天）。三星期后，患者的临床病情开始好转，头部MRI显示右侧海马皮层和左侧纹状体FLAIR 、T2及DWI高信号部分缓解。一个月后，血清学检查显示存在VGKC /富含亮氨酸的胶质瘤失活蛋白1（ LGI1 ）自身抗体。筛查其他自身抗体，包括副肿瘤性神经抗体（Hu，Yo, Ri， CV2 ,两性蛋白， Ma2 ）和神经元表面抗原自身抗体（ AMPAR ， NMDA受体，CASPR2 ），结果为阴性。
在初始治疗后三个月，再次给予免疫球蛋白和类固醇静脉注射以及其后的口服皮质类固醇治疗一周期。并对抗癫痫药物治疗进行了调整，停用左乙拉西坦并逐步加用拉莫三嗪（高达200mg/天）。在随后的几个月中，患者病情继续改善。无癫痫发作，记忆功能逐步恢复。
在第二周期的免疫调节治疗结束后2周重复行脑脊液化验显示14-3-3蛋白和总tau蛋白水平正常。四个月后，脑MRI显示所有受累区域低信号进一步减少。在最近一次访视也就是最初就诊后的 1年，患者已保持8个月无癫痫发作，记忆功能得到改善。
讨论
由于快速进展性发病以及认知和行为障碍的症状表现，VGKC抗体相关性脑炎表现可能类似于sCJD。sCJD 是最常见的人类朊蛋白病，是一种表型异质性疾病，包括至少6个不同的亚型，它们很大程度上是通过PRNP多态性密码子129（编码甲硫氨酸或缬氨酸）基因型以及异常朊蛋白聚集在脑内的类型（1型和2型）来决定的。
由于广泛性且往往无特异性的临床表型，sCJD与其他快速进展性痴呆包括自身免疫性脑炎的鉴别诊断主要依赖于神经生理，影像学，实验室检测。其中，脑电图的灵敏度和特异性最低，因为只有2/3的sCJD患者出现支持诊断的类型（例如，周期性1-2Hz的三相尖波），但该表现也可以在其他多种疾病中见到（例如中毒代谢性疾病、痴呆晚期以及桥本氏脑病。）
基于14-3-3蛋白或总tau蛋白的脑脊液蛋白测定与EEG相比，具有更高的灵敏度和特异性，在大多数研究中后者的范围80 ％-95％，但仍保持中等程度的诊断准确性。也有报道MRI诊断sCJD具有相对较高的敏感性和特异性，约有80％的患者皮质或深部灰质（纹状体和丘脑）部位存在DWI或FLAIR异常。
最近，Vitali等研究认为，与FLAIR序列异常相比，DWI序列异常是诊断sCJD最重要的标准之一。同时研究也表明存在ADC低信号区是一个支持sCJD诊断的特征，可能有助于鉴别相似的疾病。此外，只有sCJD患者会在相同的区域同时出现DWI皮层下高信号以及ADC低信号。该表现对于sCJD诊断具有高度的特异性。
鉴于sCJD的表型异质性，也有尝试研究MRI病灶类型和分子亚型之间的相关性。尽管在不同的sCJD亚型中大脑皮质，基底节和丘脑受累呈现不同的类型，但有超过30%的患者在DWI和Flair两个序列上均出现海马信号的改变，包括MV1亚型。
在我们的病例中，患者出现快速进展性痴呆，脑MRI和脑电图检查异常，脑脊液14-3-3蛋白和tau蛋白均升高，与可能的sCJD诊断相符合。但临床病程和抗LGI1抗体阳性帮助确诊最后诊断。面部和肢体的强直性癫痫发作可能与VGKC相关性脑炎相关，这让我们导决定使用免疫抑制剂治疗，即使最初的影像和实验室检查结果并不支持自身免疫性脑炎。
确实，由于VGKC抗体相关性脑炎少见，且具有显著异质性，其对于临床医师是一个很大的诊断挑战。急速进展性认知功能下降、行为改变、抑郁、情绪不稳和癫痫是该病最常见的临床表现。VGKC抗体相关性脑炎的治疗包括免疫抑制治疗，如血浆置换，或静脉注射免疫球蛋白，以及随后口服皮质类固醇。既往有一病例系列报道显示，联合这些药物治疗可减少血清VGKC抗体水平，并不同程度上改善神经心理功能，就像我们的病例中所报道的那样。
VGKC抗体相关性脑炎的临床，影像学，电生理和实验室检查结果可能与sCJD相重叠，导致鉴别诊断上的困难。所有快速进展性痴呆的患者均应该进行抗体相关性脑炎可能性的评估。这一评估应包括对血清电压门控钾离子通道抗体的早期检测。在等待最终的血清学结果期间，或可尝试经验性使用免疫调节治疗。
