α突触核蛋白是帕金森病（PD）病理过程中的关键蛋白，是路易小体（LB）的主要成分，α突触核蛋白（SNCA）位点的突变以及重复是 PD 的病因之一。SNCA 位点重复序列与 PD 各种临床特征相关，且与外显率降低相关。然而，目前这些突变的原因尚不明确。
近期《JAMA Neurol》杂志中报道了一例新型的携带长度为 6.4Mb 大小杂合 SNCA 位点重复序列的家系。Henry Houlden 等研究者通过表型和基因型相关性分析发现 SNCA 位点本身并不影响疾病的发生风险和严重程度。
该例家系患者出现非典型临床表现，强烈提示为额颞叶痴呆以及晚发型苍白球锥体综合征，研究者报道了患者的临床和神经病理学特征。为明确候选的疾病影响因子，研究者进行了家系遗传学分析，并且采用回归模型对既往发表的携带有 SNCA 位点重复的病例进行了统计学分析。同时研究者还评估 SNCA 位点重复的长度是否影响疾病的外显率以及严重程度，额外的重复序列是否具有疾病修饰的作用。
研究者在该家系中发现了一个 SNCA 位点上 6.4Mb 大小的重复。神经病理学分析显示广泛的α突触核蛋白病理以及少量的磷酸化 tau 蛋白病理改变。遗传学分析显示帕金森病相关的危险因素以及疾病易感 H1/H1 微管相关蛋白 tau 单体型负荷增加。
对既往发表的病例统计学分析显示重复序列大小增加，其疾病严重程度和外显率有增加的趋势。多元分析相应的风险比为 1.17 以及 1.34。性别与疾病风险以及严重程度显著相关，与女性相比，男性疾病风险和严重程度增加，多元分析相应的风险比为 8.36 以及 5.55。
该研究发现进一步扩展了 SNCA 位点复制的表型谱。然而，在没有其他额外危险因素作用下，位于重复区内基因序列大小的增加不太可能增加疾病风险以及严重程度。明确 SNCA 位点复制患者表型异质性的疾病影响因素有助于对α突触核蛋白聚集的分子机制的理解。
