一项前瞻性病例对照研究揭示：编码APOE蛋白的APOE基因ε2和ε4变异体是华法林诱导的颅内出血的强烈危险因素（独立于药物效应）。
研究者对319名华法林相关颅内出血的患者以及355名使用华法林或未使用华法林且无脑出血发生的参加者行基因检测。结果提示，APOE变异体ε2和ε4与增加2倍多华法林相关脑叶出血的风险有关。 APOE变异体的基因型信息显著提高华法林相关的脑叶出血的病例/对照区别。这些数据提供了初步的证据，支持APOEε的基因型信息在预测wICH中的作用，从而筛选出这类高危患者。
变异体增加了自发性脑出血的风险
APOE基因与数种人类疾病相关，其中包括高脂蛋白血症，阿尔茨海默病和家族性高胆固醇血症。APOE基因的ε变异体在早期研究中认为是自发性脑出血(sICH)的重要遗传危险因素。
此关联是由APOEε变异体在脑淀粉样血管成形术(CAA)的效应介导的。CAA是颅内小血管病变，占了脑叶sICH的60%。尽管认为wICH是由引起sICH的血管病变所介导，但是APOEε变异体在服用华法林的患者中究竟有何作用却尚未研究。研究者认为APOE变异体作为wICH危险因素的确定将“提高现存危险分层策略”，医生们将使用这一策略来确定患者是否接受抗凝治疗。
研究者意在探索先前明确的APOEε变异体和sICH的关系能在何种程度上能拓展至wICH。他们提出假说，认为CAA能导致华法林相关的脑叶出血，高危APOEε变异体和法华林治疗相互作用产生叠加效应。 该研究证实了研究者前半部分的假说。但并未发现高危等位基因的携带者在服用华法林后有更高的出血风险。
本研究包括发现阶段和重复阶段
该研究的发现阶段使用了病例对照抗凝药相关的颅内出血的遗传研究(GOCHA)的数据。独立的重复阶段使用了病例对照出血性卒中的遗传和环境危险的研究(GERFHS)来进行。
这两个研究的病例是欧洲先辈（自我报道），在GOCHA研究中年龄大于55岁，在GERFHS研究中大于18岁。华法林诱导的脑出血由CT确证，并由不知基因分型情况的卒中神经学家将其分类为脑叶出血或非脑叶出血。3名同时有脑叶和非脑叶的多发出血的患者排除在该研究之外。
两个研究中未匹配的对照其种族，年龄特征和病例组一样。在GOCHA研究中，对照组为服用华法林但无脑出血发生；此对照是从不同研究点的门诊患者随机抽样组成的。GERFHS研究的对照组为未服用华法林；此对照是通过随机电话拨打抽取的非脑出血人群。APOE变异体的分布在服用华法林和非服用华法林组是类似的。
研究者通过2种直接的基因型方法对能够界定APOEe变异体的2个SNP(rs7412 and rs429358)进行鉴定；完成了脑叶出血和非脑叶出血的APOE基因型和wICH之间的关联研究。 在发现阶段，病例和对照组的大部分都因为房颤而服用华法林。18%病例和18%对照抗凝使用未达标，而相当一部分病例过度服用抗凝药。
GERFHS研究（重复阶段）包括63名wICH患者(43%脑叶和57%非脑叶) 以及1,030名对照。 纳入年龄大于55岁的58名 wICH患者 (42% 脑叶和58% 非脑叶) 以及699名对照进行分析。.
在发现阶段，APOEε2和ε4明显与华法林相关脑叶出血相关。在调整年龄、性别和高血压后，每一额外的ε2等位基因与增加2.5倍脑叶wICH的风险相关，而每一额外的ε4等位基因与增加2倍脑叶wICH的风险相关。亚组分析表明年龄和高血压也与增加脑叶wICH的风险相关，而高胆固醇血症则与其风险降低有关。
该研究发现阶段观察到的关联由重复阶段来证实。在发现阶段脑叶wICH是明确或可疑CAA的患者，ε2和ε4的效应会更强。24%脑叶wICH是明确或可疑CAA。每一额外的ε2等位基因与增加2.5倍CAA相关的脑叶wICH风险相关，而每一额外的ε4等位基因与增加3倍CAA相关的脑叶wICH的风险相关。
在发现阶段，ε2似乎于非脑叶wICH相关，但在重复阶段并未能复制出这一结果。研究者并未发现服用华法林和APOE状态之间相互作用作用的证据。脑叶出血和非脑叶出血的交互分析的结果都是无效的。
该研究的不足在于发现阶段基于临床样本来源的对照有可能引进选择偏倚。所以对于每个个体对华法林的反应的总体时间趋势只能获得有限信息。尽管有这些不足，但是该发现提示APOEε2和ε4变异体能显著提高脑叶wICH的风险。
