睡眠障碍与认知功能的关系（柳叶刀综述）

来自加利福尼亚大学的Yaffe博士，于Lancet Neuro杂志10月刊上发表一篇综述，旨在讨论老年患者（≥55岁）的睡眠问题，如何影响或导致认知能力的下降与痴呆。具体内容如下：

随着人们年龄的增长，睡眠模式的改变时常发生，包括总睡眠时长与效率的降低，睡眠片段化的增加以及入睡困难，快速动眼睡眠与慢波睡眠时长的降低。尽管其中某些改变可能是衰老的正常表现，但个别变化将会导致潜在病理状态或神经退行性病变过程。

睡眠清醒周期，通过脑区以及神经递质系统间复杂的相互作用予以调节；而这些神经递质大多涉及记忆与认知功能。正是这种共享通路（见图一），可能导致了阿尔茨海默病以及其他类型痴呆患者经常出现睡眠问题。

图一：调节睡眠的脑区与神经递质系统

睡眠与清醒由脑干、下丘脑、基底前脑与丘脑调节。这些区域透射到大脑皮层，并且释放有利于调节睡眠-清醒循环的兴奋性以及异质性神经递质。

图注：（+）兴奋 （-）抑制； 表格由上到下依次对应图片内由上至下的信息

 阿尔茨海默病患者的报道中，频繁出现昼夜节律障碍与日落综合征等事件（黄昏时出现的不安与认知功能的改变），通常认为由视交叉上核退行性变（有“昼夜节律生物钟”之称）以及Meynert基底核胆碱能神经元的变化所导致。相似的，快速动眼期（REM）睡眠行为障碍，通常伴有路易体痴呆，并且可能提示脑干结构的退行性变。下面对不同类型痴呆患者，常出现的睡眠问题进行归类（表一）。

表一：痴呆患者所出现的睡眠障碍性事件

虽然已经确定痴呆患者睡眠障碍发病率的增加，并且认为可能由退行性病变所导致，但目前研究焦点已经转变为睡眠障碍是否同样能够增加认知障碍以及痴呆的风险。所以本文，对睡眠障碍与认知功能间的关系进行探讨，继而评估了睡眠改善研究中认知功能方面的潜在收益与涉及的生物学机制。具体内容如下：

睡眠与认知的流行病学研究：

（一）失眠：

失眠主要指1个月或更长时间内，出现入睡困难、睡眠维持与睡眠质量降低等慢性问题。目前，近25%的老年人罹患失眠或失眠综合症。在一项纳入中年群体（平均47岁）的横断面研究中，失眠与认知功能恶化相关；然而，少数评估失眠能否增加老年群体认知能力以及痴呆风险的研究结果并不一致。

一项纳入≥65岁老年群体（意大利）的横断面研究显示：失眠与认知障碍或痴呆无关。相反的，一项使用内科记录的回顾性队列研究显示，临床诊断为失眠或长期服用安眠药的老年患者，3年随访期内发生痴呆的风险为没有失眠人群的2倍。这种相矛盾的结果还见于两项回顾性研究中。

这些结果的差异可能归因于研究方法与设计上的异质性，尤其失眠测定与认知预后判断方法上存在差别。同时由于这些研究的性质（横断面、回顾性或是随访时长过短），目前无法确定失眠与认知能力下降间的具体关系。

一些结构性脑成像研究也产生矛盾的结果（部分，并非全部），显示失眠与脑容量（海马体积与前额、顶叶灰质）的降低相关。然而，这些研究主要在中年人群中进行，所以结果可能并不适用于老年群体。因此，目前无法确定，失眠是否为认知能力下降以及痴呆的风险因素，或者失眠能否作为疾病早期标志物。长期随访的前瞻性研究以及确定失眠与认知结局的标准化检测方法，有助于解决这些问题。

（二）睡眠质量：

老年人常有睡眠质量上的抱怨，近一半老年人（≥55岁）报告有入睡及睡眠维持困难的问题。对老年患者自我报告形式的睡眠抱怨问题进行研究，产生不同结果，但能够提示睡眠质量的下降与认知预后的恶化间具有关联。

一组社区内老年群体的研究显示，睡眠质量更差（通过匹兹堡睡眠质量指数检测/PSQI）的个体，工作记忆、注意定势转移以及抽象问题的解决能力更差，但处理速度、情节记忆能力没有区别。另一项横断面研究显示，自我报告仅入睡眠潜伏期延长的患者，口头知识、长期记忆、视觉空间推理能力降低。

使用女性护士健康研究数据的横截面分析显示，规律性入睡或睡眠维持困难的女性，整体认知能力得分更糟糕；但纵向分析却显示，与没有睡眠问题的女性相比，入睡困难的女性认知能力的得分没有差异。

另外两项横截面研究结果，并未提示睡眠质量与认知检测间具有相关性。四项使用自我报告形式数据的前瞻性研究中，一项结果显示睡眠质量的降低与认知能力下降风险的增加相关，而另外三项结果提示认知障碍或痴呆风险的增加相关。这些研究结果显示，罹患睡眠障碍的患者发展为认知障碍的风险是没有睡眠障碍患者的2-4倍。

因此，大多前瞻性研究提示，睡眠质量与认知障碍风险的增加相关。尽管主观睡眠的检测对睡眠质量提供一个大体评估方法，但需要使用特异的客观检测方法来更加清楚的确定老年群体中，睡眠与认知预后间的关系。

大多使用活动记录仪的研究，提供了睡眠时长以及片段化的记录，支持睡眠质量的降低与较差的认知结局相关。一项纳入年长妇女（≥65岁）的横截面研究，使用活动记录仪检测睡眠障碍，包括睡眠效率减低，入睡潜伏期延长、入睡后觉醒（WASO）时间以及每天≥2h的打盹患者，与睡眠正常的群体相比，伴有上述问题的患者认知障碍发生风险更高。另外还有若干研究提示相似结果。

评估与AD风险相关标志物的研究显示，睡眠质量的降低可能是痴呆病理学的潜在因素之一。认知正常的老年群体中，睡眠片段化的增加与β-淀粉样蛋白沉积的增加相关，且对携带有APOEε4等位基因的群体来说，更好的睡眠似乎与AD、认知能力下降、神经元纤维缠结事件的降低相关。这些研究成果提示，即使轻度睡眠障碍，可能也会影响老年群体认知障碍以及痴呆事件的发展。

（三）睡眠时长：

相比于每天7-9h的睡眠时间，超过1/3的成人报道有规律性睡眠时长的降低或增加，并且逐渐增多证据提示睡眠时长可能是预测老年群体认知结局的因素之一。在一项横断面研究中，使用自我评估睡眠时长形式的数据，结果发现睡眠时长增加与认知能力的降低相关；其它研究显示，睡眠时长的延长与缩短均与认知能力的降低相关（与典型7-8h的睡眠时长相比）。

护士健康研究发现，报道有睡眠时长缩短的老年女性，认知障碍风险将会增加。另一项使用活动记录仪的横断面研究，检测了总睡眠时长，显示睡眠总量与认知表现间没有关系。而一项纳入自我报告形式数据的研究显示，认知表现与睡眠时长的增加相关；但校正WASO后（入睡后觉醒），自我报告的长时间睡眠与认知表现的相关性降低，提示报道有睡眠时间延长的患者，可能只是由于夜间觉醒使得感知睡眠的时长超过实际时长。

一些前瞻性研究显示，在自我报告有睡眠时长增加或缩短，以及有生之年睡眠时长改变的患者中，认知障碍与痴呆风险增高。例如，在一项纳入≥70岁人群的研究中，睡眠时长由7-8h增至9h及以上，和更高的认知障碍患病率相关。相似的，两项其它前瞻性研究显示，自我报告睡眠时长的延长或缩短，与随访期更差的认知结局相关。

这些结果提示在认知结局与睡眠时长之间存在一种U形相关性，即睡眠时长的增加与缩短，均对应认知障碍与痴呆风险的增加。

（四）白天过度嗜睡：

白天过度嗜睡的现象，约影响20-30%的老年人群。它们可以由睡眠呼吸紊乱、不良睡眠习惯、肥胖、心血管疾病、抑郁等原因引起，而这些原因均有可能增加认知障碍的风险。但仍有一些研究显示，白天过度嗜睡与认知障碍间独立相关。

一项纳入社区内≥60岁老年人口的横断面研究显示，控制人口统计学、体力活动、内科治疗、睡眠或焦虑药物的使用、睡眠时长、心理健康等因素后，白天过度嗜睡患者更容易发生认知障碍。一些前瞻性研究也显示，白天过度嗜睡与认知障碍以及痴呆风险的增加相关。

但这些研究仍具有局限性，包括：睡眠问题的评判仅是来自患者的自我报告问卷。未来的前瞻性研究需要应用主观或客观手段来检测睡眠，从而鉴定白天过度嗜睡的潜在机制。

（五）睡眠呼吸紊乱：

睡眠呼吸紊乱是一种睡眠期间出现的，以异常呼吸模式为特征的疾病，典型症状包括：呼吸暂停（停止呼吸）与低通气（浅呼吸或呼吸强度降低）。尽管睡眠呼吸紊乱的发病率随患者年龄、性别、诊断标准而改变，但睡眠呼吸紊乱更常见于老年男性群体。近17%的老年男性（50-70岁）以及近9%的老年女性（50-70岁）有中度到重度的睡眠呼吸紊乱症状（使用睡眠呼吸暂停低通气指数/AHI测得），并且近60%的群体有轻度睡眠呼吸紊乱症状（AHI:5-14）。

一些研究显示，与没有睡眠呼吸紊乱的患者相比，睡眠呼吸紊乱的患者认知能力检测结果更差。早期一项纳入25项研究的荟萃分析，比较了阻塞性睡眠呼吸暂停与健康对照患者的认知表现，结果提示睡眠呼吸暂停患者执行能力更差，但是与记忆、视力、运动技能等方面的相关性并不一致。

两项横截面研究，没能发现AHI与认知功能间具有相关性。相似的，一项纳入健康男性与女性的队列研究显示，AHI与认知功能无关；但当对症状严重与症状较轻的成人进行比较时，显示有记忆与执行能力延迟的趋势。

一项纳入更年长女性的观察性研究显示，睡眠呼吸紊乱的指标（AHI、中枢呼吸暂停指数与氧饱和），与更差的认知功能相关。这种相关性在携带APOEε4基因型的患者中尤为显著。来自年长患者的小规模研究显示，只有在APOEε4基因携带者中，睡眠呼吸紊乱才与言语记忆障碍相关。

两项前瞻性试验，研究了老年患者的睡眠呼吸紊乱与认知功能间的相关性。结果显示在社区老年男性中，轻中度睡眠呼吸紊乱与3年内认知能力的下降相关；而在社区内的老年女性中，睡眠呼吸紊乱与5年随访期内，轻度认知障碍以及痴呆风险增加相关。

近期研究显示，睡眠呼吸紊乱（尤其是睡眠呼吸暂停）与神经影像学结构、功能性标志物相关。与健康对照组相比，阻塞性睡眠呼吸暂停的患者与白质完整性减少相关；并且睡眠呼吸暂停患者记忆、执行能力相关区域的灰质容量也受到影响。

大多影像学研究重点关注40-50岁的成年患者，较少研究≥65岁的老年群体。然而，在一项纳入社区内老年群体（≥60岁）的研究显示，中度到重度阻塞性睡眠呼吸暂停与白质改变相关。并且另一项纳入超过800名老年患者（年龄平均为77岁）的研究显示，睡眠呼吸暂停与白质疾病的纵向改变密切相关。这些结果提示，睡眠呼吸紊乱患者认知障碍风险增加的机制，可能涉及白质改变。

（六）昼夜节律紊乱：

昼夜节律紊乱是指24h生物节律周期的改变，并能够调节一些生理进程，包括睡眠。昼夜节律紊乱可能通过依赖睡眠与不依赖睡眠的途径，而潜在影响认知功能。昼夜节律紊乱的发病率随年龄的增加而增加，并常见于神经退行性病变患者中（AD）。昼夜节律紊乱与AD严重程度相关，节律越差晚期越容易罹患痴呆。而AD患者显示有昼夜节律时钟基因表达的改变。

只有几项研究，探讨了老年群体中昼夜节律与认知能力下降间的相关性。例如一项横截面研究显示，活动记录仪记录的老年群体睡眠清醒节律片段化，与认知功能的恶化相关，包括处理速度、记忆与执行能力。总之，这些研究结果提示，昼夜节律紊乱与认知能力下降风险的增加相关。

但是，今后需要开展，更多针对健康老年群体的更长随访周期的前瞻性研究，从而确定昼夜节律紊乱与认知功能降低间的因果关系，并且确定昼夜节律紊乱能否作为早期神经退行性病变的标志物。

连接睡眠与认知功能的潜在机制

如图所示，一些机制可能将睡眠质量与认知障碍连接起来。

图二：连接老年群体睡眠障碍与认知障碍的潜在机制

图注：Genetics/遗传学； Sleep disturbances/睡眠障碍； Impaired amyloid-βclrarance/β-淀粉样蛋白的清除障碍；  ↑Tau/Tau蛋白水平升高； ↑inflammation/炎症增加；  impaired synaptic plasticity/突触可塑性受损； ↑Neurodegeneration/神经退行性变增加；  Neurotransmitter changes/神经递质的改变；  Hypoxia/低氧；  Vascular changes/血管改变； Dementia/痴呆

睡眠是巩固记忆与维持大脑正常功能所必须的过程，并且睡眠障碍可能干扰神经通路功能（GABA、cAMP），从而造成突触可塑性的损伤。来自流行病学以及实验性研究的证据提示，β-淀粉样蛋白与睡眠清醒周期间具有双向相关性。睡眠剥除能够增加β-淀粉样蛋白浓度，并且报道显示睡眠时长的缩短以及睡眠质量下降与老年群体内β-淀粉样蛋白的增加相关。而反之β-淀粉样蛋白累积又可以增加失眠，改变睡眠模式。

较差的睡眠可能通过促进神经炎症因子、干扰神经形成（尤其是海马区，学习与记忆相关的关键区域），而参与神经退行性变过程。乙酰胆碱，有助于维持正常睡眠模式并涉及记忆巩固过程，当其浓度降低时可以损伤基底前脑胆碱能神经元；这一过程常发生在衰老以及AD期间，可能通过干扰睡眠与记忆进程而导致认知功能的降低。

抑郁是另一种潜在机制，因为它同样可能连接失眠与认知能力的下降。抑郁症状可能至少会调节一些主观睡眠抱怨与认知能力下降间的相关性。而认知储备可能是一种防止睡眠相关性认知障碍的潜在机制。针对社区内>70岁，入睡以及睡眠维持困难老年群体的研究显示，认知能力的下降程度与受教育程度相关，提示认知储备水平增高，将能够更好的应对由于睡眠障碍而导致的认知紊乱。

理清这些关联的额外研究，可能有助于找到减轻睡眠障碍与认知障碍风险的新方法。睡眠片段化的增加以及低氧，可能是睡眠呼气紊乱引起认知能力受损过程中涉及的机制。动物模型中，低氧可能通过氧化或炎症途径，而参与细胞凋亡、海马区萎缩过程；另外暴露于低氧环境中，将使脑内β-淀粉样蛋白的浓度与淀粉样斑块、tau蛋白磷酸化增加，而这些过程是参与AD病理进程的关键组分。

在认知正常的APOEε4阴性个体中，间歇性低氧与脑脊液中tau蛋白磷酸化，总tau蛋白含量以及β_1–42-淀粉样蛋白浓度增加相关。这些研究提示低氧是连接睡眠呼吸紊乱与痴呆风险的因素，主要通过氧减指数而非睡眠片段化或时长。

在呼吸暂停正压通气长期疗效研究（APPLES）中，纳入超过1200名阻塞性睡眠呼吸暂停患者，结果提示氧减饱和度指数与认知表现间有微弱相关性。相似的报道见于一项纳入老年男性的队列研究中。然而，一项观察性研究显示睡眠呼吸紊乱与认知能力的降低有关，但校正其它混杂因素后，结果提示白天嗜睡而非低氧血症，与认知功能显著相关。

昼夜节律紊乱可能通过一些潜在机制，而导致认知能力的下降。昼夜节律影响不同脑区活动性，包括额叶、丘脑、下丘脑区域以及脑干蓝斑，而昼夜生物钟基因可能有助于调节神经形成。来自动物研究的成果显示，昼夜节律紊乱能够损伤海马功能以及学习、记忆能力。

褪黑素，由松果体分泌的胺类激素，与睡眠-清醒周期相关；可能也参与昼夜节律破坏过程，从而导致认知障碍。褪黑素可能具有神经保护成分，并且AD患者的褪黑素水平发生改变。昼夜节律以及褪黑素浓度的改变，可能早于临床症状的出现，因此可以作为AD与其它类型痴呆风险的早期诊断标准。

治疗研究

许多治疗可以有效的改善老年群体的睡眠情况，但是评估老年群体中睡眠障碍治疗对认知功能改善的研究很少。来自一项纳入老年失眠群体（65-85岁）的小规模研究显示，通过8周认知培训计划，患者睡眠质量（入睡潜伏期以及睡眠效率）以及认知表现均取得改善。锻炼显示有潜在改善老年患者睡眠的作用，但是需要进一步研究来评估对衰老患者认知功能的影响。

一项前景光明的结果显示，光疗法可以减轻AD以及其他类型痴呆患者的睡眠与昼夜节律紊乱，尽管尚未确定认知功能方面收益。一些小型研究显示，在健康成年人与AD患者中，乙酰胆碱酯酶抑制剂可以改善睡眠质量与认知结局，然而，需要权衡收益与潜在的副作用。未来需要开展大型前瞻性研究，从而明确患者长期预后。

目前临床开展许多褪黑素治疗对痴呆症状影响的研究，但补充褪黑素的疗效并不一致。纳入轻度认知患者的两项研究提示，褪黑素治疗可能是有益的，并且可能具有阻止痴呆进展的作用；但是两项其它研究显示1-7周褪黑素治疗疗程，不能够改善睡眠或痴呆情况。

一项基于3项随机对照研究数据的综述做出总结：目前没有足够的证据支持褪黑素治疗可以用于改善认知以及痴呆行为学症状。注射褪黑素的AD动物模型提示，褪黑素疗效靶向于痴呆特定阶段，主要干扰tau与β-淀粉样蛋白累积的途径，但仍需要继续开展进一步研究。

针对睡眠呼吸紊乱来治疗痴呆可能颇具前景；然而，治疗时机、时长以及受众群体仍然未知。一项小样本量的研究纳入AHI≥10分的AD患者，使用持续性气道正压通气治疗（CPAP）6周，结果显示能够减轻认知功能降低；但在睡眠呼吸暂停的群体中，CPAP疗效并不一致。

一项针对13个治疗研究的荟萃分析显示，CPAP只对注意力方面有很小的收益，但是大多研究为短期（8周）并且没有说服力（平均样本量为54）。一项小规模睡眠呼吸暂停的患者研究显示，CPAP治疗可以引起一些区域认知功能的改善，包括相应的3个月后，海马与额叶区灰质容量的增加。

一项小规模研究显示，CPAP治疗与注意力改善、精神运动速度、执行能力、非语言延迟回忆的改善有关。来自大规模的APPLES研究显示， CPAP治疗严重阻塞性睡眠呼吸暂停患者2个月及6个月后，患者执行能力显著改善，但是对注意力、心理运动功能或学习、记忆能力没有影响。

另一项纳入17名患者的评估功能性MRI改变的研究显示，2个月CPAP治疗可以改善认知功能，但是潜在的逆转神经元损伤功能有限，这可能提示，治疗应该尽可能在疾病早期开展。

未来要开展更有针对性的随机对照试验，重点关注轻度认知障碍的患者，并且需要纳入大规模样本量、持续更长的治疗时间。一些药物例如多奈哌齐和氟替卡松，在治疗阻塞性睡眠呼吸暂停上具有前景，并能改善认知结局；但目前没有足够证据建议药物治疗方案。因此对于阻塞性睡眠呼吸暂停的患者，需要继续开展更长随访时间、更大规模的研究。

结论与未来方向

睡眠障碍，常见于认知障碍以及痴呆人群中。观察性研究提示，睡眠障碍（尤其是睡眠时长、睡眠片段化以及睡眠呼吸紊乱）可能会增加认知障碍的风险。另外，虽然缺少一致性的证据，但仍提示认知障碍与失眠及昼夜节律紊乱间有相关性。

这些成果提示，睡眠清醒周期在脑衰老中起到关键性作用，并指向认知功能降低或痴呆的高危人群，潜在改善认知问题的路径之一。然而，仍然有一些问题需要被阐明。大脑内的病理改变可能早于临床症状几年到几十年，而睡眠障碍增加能否作为这种病理现象的早期标志物，或者何种程度可能增加疾病起始、进展风险尚不清楚。

未来需要使用结构性MRI以及生物学标志物的前瞻性研究，如脑脊液中β-淀粉样蛋白浓度以及脑区PET扫描，有助于记录与睡眠障碍相关的生物学改变或其它机制。尽管，睡眠障碍可能通过许多路径导致认知障碍，包括β-淀粉样蛋白的沉积、神经炎症、特殊神经递质系统的改变，并且可能由下述因素修饰：性别、APOEε4、抑郁或药物应用；但人们对其潜在机制所知甚少，。

在睡眠质量以及时长的研究中，客观检测睡眠的手段，可能是探讨睡眠哪一方面（起始、片段化、时长、睡眠不同阶段持续时间）对脑衰老异常重要的最佳方法，并有助于阐明主观、客观睡眠检测手段间的关系。未来需要开展更多研究，以确定认知功能降低与不安腿综合症、快动眼行为睡眠障碍间的关系，因为这两种现象更常见于痴呆患者，尤其是路易体痴呆。

另外，老年群体中，治疗睡眠障碍的相关研究，需要确定睡眠检测以及认知结局的评估手段，从而明确睡眠的改善能否阻止或延缓痴呆的发作与进展。

一些有前景的结果显示，短期锻炼以及一些药物（褪黑素、乙酰胆碱）可以改善睡眠、认知表现；但是改善睡眠对认知的长期影响未知。由于睡眠障碍以及认知障碍在老年群体中发病率很高，睡眠与认知相关性成为重要的公共卫生问题，它有助于筛选认知能力下降的高危人群，并且作为一种潜在治疗方式改善认知健康。