神经元蜡样脂褐质沉积症（Neuronal ceroid lipofuscinosis，NCL）有着若干亚类，其中Kufs病（Kufs disease，KD）是最罕见的一类，也是最难以诊断的一类。在近期的Neurology杂志上，意大利学者报道了一个新发现的CTSF基因突变纯合体的假显性遗传Kufs病家系。现与读者分享学习如下。
KD可分为2类：A型以进展性肌阵挛癫痫和认知功能减退为特征，CLN6突变可导致常染色体隐性遗传A型KD，DNAJC5基因突变可导致常染色体显性遗传A型KD；B型以运动、行为学功能异常和痴呆为特征，CTSF基因最近被发现与常染色体隐性遗传B型KD相关（在法裔加拿大、澳大利亚和意大利家系中发现）。
病例资料
家系情况如图A所示。先证者为42岁女性（IV-3），表现为23岁起病的强直-阵挛癫痫，随之出现小脑性构音障碍和认知功能减退，在30岁时完全痴呆。在其病程过程中，先证者有短暂出现的口周运动障碍和节段性肌阵挛发作。
先证者的先母（III-4）、一个姨妈（III-5）和一个外甥（V-1）（见图A）表现出了相似的临床特点，包括强直阵挛性癫痫（平均起病年龄31.8±21.2岁）和随之出现的智能减退（40±19.9岁）。另外两名已逝患者（III-6和IV-1）仅根据病历资料诊断受累。
图A：家系图
在患者III-5、IV-3和V-1中，笔者检测出新发现的突变：CTSF基因c.213+1G＞C纯合突变；在无症状亲属中可检测到该突变的杂合体。对III-5和IV-3的皮肤纤维母细胞进行培养可见该突变可恒定导致CTSF mRNA缺失1号外显子。在这些患者的皮肤组织活检标本中可见细胞质内有嗜锇性包裹体，符合NCL的特征（图B和C）。
图B和图C：IV-3的皮肤组织活检标本。星号：空泡；黑色箭头：被单层膜结构包被的颗粒样物质，可能为溶酶体来源；白色箭头：厚的单膜结构，部分平行分布，部分散在分布。图C右下角可见嗜锇样颗粒。
在该家系中6名成员有KD的神经系统症状。家系图（图A）显示有2个亲子遗传的例子，最初提示可能是Parry病或PSEN1相关早发型阿尔茨海默病，导致对致病基因的判断出现疑惑。经过对患者进行仔细临床评估和家族史询问后，认识到患者家系是一个近亲婚配家系，由此判断该家系实际是一个常染色体隐性遗传模式家系，从而寻找到致病基因为CTSF。
CTSF基因c.213+1G＞C突变可导致1号外显子缺失，使得基因编码产物组织蛋白酶F蛋白的N端截短，是原长度的80%；这可能导致该蛋白功能下调。在HEK293T细胞中过表达N端截短型组织蛋白酶F蛋白（Δ-CtsF）可与沉积体样包裹体产生相关。
笔者正在进行的研究发现Δ-CtsF与沉积体相关蛋白（如p62/sqstm1）共存；在皮肤活检标本的超微结构中也可见类似与沉积体共存的结构。同样的，在培养皮肤纤维母细胞中也可见细胞内沉积体，WesternBlotting也发现在IV-3细胞中多泛素化蛋白表达上调，沉积体相关蛋白水平升高。笔者还证实指示异常自噬的蛋白LC3II表达上调。
讨论
之前报道的CTSF突变有4个错义突变、1个框移突变，可导致以癫痫和随之发生的痴呆为特点的临床表现。本家系的特点是起病年龄较晚、全面性痫性发作、迟发性认知功能减退等。在III-5中出现的迟发性智能损害类似阿尔茨海默病表现；而家系中各成员起病年龄不一则提示可能有未知的调控因素存在。
